ДИЗАЙН И СИНТЕЗ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АУРОФИЛЬНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛИГАНДОВ И КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ИХ ОСНОВЕ ДЛЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

• Автор: Мажуга, Александр Георгиевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 400 с. : 100 ил.

Оглавление
1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Введение

2.2. Методы синтеза 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов (2- 11 тиогидантоинов)

2.2.1. Синтезы на основе изотиоцианатов

2.2.1.1. Реакции изотиоцианатов с а-аминокислотами и их производными

а) Реакции изотиоцианатов с эфирами а-аминокислот

б) Реакции изотиоцианатов с а-аминокислотами

в) Реакции изотиоцианатов с И-алкилированными а-цианоаминами

г) Реакции изотиоцианатов с эфирами а-азидокислот

2.2.1.2. Реакции изотиоцианатокарбоксилатов с аминами
2.2.2. Синтез на основе производных тиомочевины
2.2.2.1. Реакции производных тиомочевины с 1,2-дикетонами
2.2.2.2. Другие синтезы на основе тиомочевины и ее производных
2.2.3. Прочие методы синтеза 2-тиогидантоинов
а) Конденсации амидов а-аминокислот с тиокарбонилдиимидазолом
б) Взаимодействие производных а-аминокислот с имидазолдитиоацетатом
в) Замещение кислорода на серу в реакции с реактивом Лавессона
2.2.4. Синтез 5-метилензамещённых 2-тиогидантоинов
2.2.4.1. Трехкомпонентная конденсация производных а-аминокислот, 29 ароматических альдегидов и изотиоцианатов
2.2.4.2. Реакции эфиров 2-изотиоцианофумаровой кислоты с первичными 31 аминами
2.2.4.3. Взаимодействие эфиров З-фенилпроп-2-иновой кислоты с производными 31 тиомочевины
2.2.4.4. Реакции конденсации производных 2-тиогидантоина
а) Конденсации 2-тиогидантоинов с альдегидами
б) Конденсации 2-тиогидантоинов с кетонами
2.3. Получение и реакции 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов
2.3.1. Синтез 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов
2.3.1.1. Синтез 2-метилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов
2.3.1.2. Синтез других 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов
2.3.2. Синтез 2-замещенных 3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов из 2-алкилтио-3,5- 44 дигидро-4Н-имидазол-4-онов и 2-тиогидантоинов

2.3.2.1 Реакции замещения алкилтио-группы в 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н- 44 имидазол-4-онах
2.3.2.2. Реакции замещения в 2-тиогидантоинах
2.4. Реакции комплексообразования с участием тиогидантоинов и 3,5-дигидро- 49 4Н-имидазол-4-онов
2.5. Производные 2-тиогидантоинов, обладающие физиологической активностью
а) Противотуберкулёзная активность
б) Болезнь Альцгеймера
в) Противомикробная активность
г) Ингибитор гликогенфосфолипазы
д) Противоопухолевая активность
е) Гормональная активность
ж) Тиогидантоины как маркеры токсичности
2.6. Заключение
3. Обсуждение результатов
3.1. Получение бифункциональных аурофильных органических лигандов и 70 координационных соединений на их основе
3.1.1. Получение бифункциональных органических лигандов - производных 70 имидазола, пиридина и терпиридина
3.1.1.1. Синтез исходных соединений
3.1.1.2. Лиганды - производные пиридина и имидазола
3.1.1.3. Лиганды - производные 4-гидроксипиридин-2,6-дикарбоновой кислоты
3.1.1.4. Лиганды - производные бензимидазола
3.1.1.5. Лиганды - производные дипиколиламина
3.1.1.6. Лиганды - производные терпиридина
3.1.1.7. Синтез комплексных соединений лигандов терпиридинового ряда
3.1.1.8. Изучение адсорбции синтезированных лигандов на поверхности золота
3.1.1.8.1. Измерение краевых углов натекания
3.1.1.8.2. ИК-спектроскопия отражения с поверхности
3.1.1.8.3. Электрохимическое исследование синтезированных лигандов и 93 комплексных соединений на их основе
3.1.1.8.3.1 Электрохимическое исследование производных 4-гидроксипиридин- 93 2,6-дикарбоновой кислоты и бензимидазола
3.1.1.8.3.2. Электрохимическое исследование производных дипиколиламина
3.1.1.8.3.3. Электрохимическое исследование производных терпиридина
3.1.1.8.4. Изучение адсорбции лиганда 52 на поверхности золотого кантилевера

3.1.1.8.5. Применение адсорбированного на поверхности золота производного
гидроксипиридин-2,6-дикарбоновой кислоты для иммобилизации гистидинсодержащих белков
3.1.1.9. Изучение адсорбции синтезированных лигандов на поверхности 116 наночастиц золота
3.1.1.9.1. Получение наночастиц золота, модифицированных органическими 116 лигандами
3.1.1.9.2. Изучение взаимодействия модифицированных НЧ золота с ионами 122 переходных металлов
3.1.1.9.3. Изучение каталитической активности модифицированных наночастиц 134 золота
3.1.2. Получение бифункциональных органических лигандов ряда 2-тиоксо- 136 тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов
3.1.2.1. Синтез 2-тиогидантоинов с алкильными и арильными заместителями в 3 137 положении
3.1.2.2. Синтез замещенных в 3-ем положении 5-арилметиленовых производных 139 2-тиогидантоина.
3.1.2.3. Алкилирование производных 2-тиогидантоинов
3.1.2.4. Синтез координационных соединений на основе производных 2-тиоксо- 145 тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов.
3.1.2.4.1. Получение комплексных соединений с лигандами Типа
3.1.2.4.2. Получение комплексных соединений с лигандами Типа
3.1.2.4.3. Получение комплексных соединений с лигандами Типа
3.1.2.5 Исследование каталитической активности полученных координационных
соединений - производных 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов в реакциях окисления
3.1.2.6. Исследование каталитической активности полученных координационных 167 соединений - производных 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов в реакциях восстановления оксида азота (I) до азота.
3.1.2.7. Электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексных 169 соединений.
3.1.2.8. Адсорбция органических лигандов ряда 2-тиоксо-тетрагидро-4Н- 183 имидазол-4-онов на поверхности золота.
3.1.2.9. Исследование физиологической активности полученных 187 координационных соединений
3.1.3. Синтез лигандов - производных тиазолидина и тиазола
3.1.3.1. Синтез лигандов ]М,8-типа
также используются на практике. Например, реакции проводятся в воде с добавлением карбоната натрия и аминокислоты: аланина [113] или глицина [107, 123]. Синтез проводят при кипячении в течение двух часов, выходы при этом достигают 89% [127]. 2-изомеры также являются основными продуктами синтеза.
В работах [107, 108] конденсация З-Н-моиозамещённых 2-тиогидантоинов с пиридинкарбальдегидами проводилась в две стадии: сначала тиогидантоин
конденсировали с альдегидом в спиртовом растворе гидроксида калия; выпадающую в осадок калиевую соль тиогидантоина затем отфильтровывали и переводили в тиогидантоин обработкой раствором соляной кислоты (Схема 44).
Авторы работы [68] проводили реакции различных 1-метил-3-алкил(арил)-2-тиогидантоинов с альдегидами (в большинстве случаев ароматическими) в 1,4-диоксане при 60°С с добавлением пирролидина. Выходы сильно варьировались в зависимости от характера заместителя в 3-м положении тиогидантоина и природы альдегида. В некоторых случаях при проведении реакции потребовался катализ кислотой Льюиса. Было установлено, что наилучшие выходы, достигающие 93%, даёт использование 6-10 % трифлата индия(Ш) (Схема 45).
Схема
В сходных условиях, с использованием каталитических количеств пиперидина при кипячении в хлористом метилене, с выходом от 71 до 90% была получена небольшая

Я = Ме, РЬ, 4-ЕЮ2С-С6Н4; Аг = 2-Ру, З-Ру, 4-Ру
Схема

Я, Я) = А1к, Аг
40-93%