Синтез аналогов тимидина, модифицированных по 3`-положению

• Автор: Серегин, Кирилл Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 146 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

I. Синтез аналогов пиримидиновых нуклеозидов со связью С-М в З’-положении

1. Синтез З’-азидо- и З’-аминоаналогов пиримидиновых нуклеозидов

1.1. Азидоаналоги

1.2. Аминоаналоги

2. Синтез З’-алкиламиноаналогов пиримидиновых нуклеозидов

2.1. Алкиламиноаналоги тимидина

2.2. Алкиламиноаналоги уридина

3. Синтез З’-М-ацильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов

4. Синтез З’-сулъфамидных аналогов тимидина

5. Синтез З’-изоциано-З’-дезокситимидина
6. Синтез аналогов тимидина, несущих по З’-положению электрофильные группы
7. Синтез производных пиримидиновых нуклеозидов, содержащих по З’-положению гетероциклы
8. Синтез З’-гидроксиламинопроизводных пиримидиновых нуклеозидов
9. Синтез З’-нитроаналогов тимидина
10. Прочие аналоги пиримидиновых нуклеозидов со связью С-М в З’-положении
10.1. Синтез З’-уреидных аналогов тимидина
10.2. Синтез аналогов уридина с гидразильной и гуанидиновой группами
10.3. Синтез З’-фосфорамидатного аналога цитидина
11. Синтез цитидиновых аналогов из производных уридина
II. Биологическая активность пиримидиновых нуклеозидов со связью С-М в З’-положении
1. Биологическая активность З’-амино- и З’-азидоаналогов пиримидиновых нуклеозидов
2. Биологическая активность З’-алшламиноаналогов пиримидиновых нуклеозидов
3. Биологическая активность 3’-11-ацильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов
4. Биологическая активность З'-сульфамидоаналогов тимидина
5. Биологическая активность аналогов тимидина с электрофильными группами в З'-положении
6. Биологическая активность пиримидиновых нуклеозидов, содержащих по З’-положению гетероциклический заместитель
7. Биологическая активность З'-гидроксиламино- и З’-нитроаналогов пиримидиновых нуклеозидов.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Эффективный синтез З'-амино-З’-дезокситимидина
2. Синтез З'-Ц-алкильных производных З’-амино-З'-дезокситимидина
3. Синтез З'-Ы-ацильных производных З'-амино-З'-дезокситимидина
4. Синтез З'-изотиоциано-З’-дезокситимидина и его производных
5. Синтез З'-уреидных и З'-тиоуреидных производных З'-амино-З'-дезокситимидина
6. Синтез З'-М-нитрозопроизводного З'-амино-З'-дезокситимидина
7. Синтез производного З'-амино-З'-дезокситимидина, содержащего гидразидную функцию по 3'- . положению
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЗТ - З’-азидо-З’-дезокситимидин
AMT -З’-амино-З’-дезокситимидин
ВИЧ, HIV - вирус иммунодефицита человека
ГМФТА - гексаметилфосфортриамид
ДИПЭА, DIEA-дизопропилэтиламин
ДМАА - диметилацетамид
ДМСО, DMSO - диметилсульфоксид
ДМФА, DMF - диметилформамид
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ТГФ, THF - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
1Н-ЯМР - спектроскопия протонного магнитного резонанса
Ас - ацетил
AIBN - азоизобутиронитрил Ar-арил
ВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфония Ви - н-бутил Bz - бензоил
CD50 - количество действующего вещества, при котором гибнут 50% клеток
DAST - диэтиламиносульфотрифторид
DBU - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен
DCC - дициклогексилкарбодиимид
DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона
DEAD - диэтилазодикарбоксилат
DIBAL - гидрид диизобутилалюминия
DIC-диизопропилкарбодиимид
DIEA - дизопропилэтиламин
DME - диметоксиэтан
DMTr - диметокситритил
dTTP - 5’-трифосфат производного З'-дезокситимидина EBV - вирус Эпштейна-Бара
ED5o - количество действующего вещества, при котором наблюдается 50%-ный положительный эффект
EEDQ - 1-М-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин
ниєм 3’-(3-амино-1,2,4-триазол-5-ил)амино-3’-дезокситимидина (149) с выходом 89%. Обработав (145) раствором ОВи в этаноле, получили продукт этанолиза (150).
Схема 48.

J~x(|4,Ь)
n^nh2
Н3С + нсц т

NC-N^OEt
(150)
NC—N—C
^SMe

(146)

(147a)
H3C'N4
n^nh2
Другой способ введения триазольного кольца - это введение его в готовой конструкции. Соединение (151) синтезировали подобным способом из AMT и 1,1-карб-имидоил-бис-(1,2,4-триазола) [85] в ДМФА с выходом 84%.
Другая стратегия введения азолильного цикла по З'-положению - нуклеофильное замещение при С-З’-атоме углерода. Попытки ввести азольный цикл замещением 3’-сульфонатов не удались. Реакция натриевой соли пиразола с 5’-0-тритил-3’-0-три-фторметансульфонилксилотимидином в ацетонитриле протекала с образованием только продукта ß-элиминирования - 2',3'-дидегидро-5’-0-тритил-3’-дезокситими-дина [37].
Однако гетероциклы триазольного ряда, пиразольный и имидазольный удалось ввести путем раскрытия 2',3’-ангидроликсоцикпа в производном тимидина (152). Его реакция с 1Н-1,2,4-триазолом в ДМФА в присутствии гидрида натрия протекала с образованием триазольного производного (153а) с выходом 45% и его ксилоизомера