Левоглюкозан в синтезе "9-LO тромбоксанов" и хиральных карбоциклов

• Автор: Бикбулатов, Руслан Винерович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 107 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ХИМИЧЕСКИЕ СИНТЕЗЫ ТРОМБОКСАНОВ
И АНАЛОГОВ
1.1. Открытие и роль природных тромбоксанов
1.2. Синтез тромбоксана В2 и его аналогов
1.2.1. Подходы на основе простагландинов и их предшественников
1.2.2. Подходы из ациклических предшественников
1.2.3. Подходы на основе углеводов
1.2.3.1. «Путь Кори» и аналогичные подходы к тромбоксанам
1.2.3.2. «Подход Ханессиана-Оруи»
1.2.3.3. «Левоглюкозановый подход»
1.2.3.4. Синтезы, основанные на радикальном замещении 4-0-тиокарбоновых эфиров сахаров
1.2.4.5. Завершающие этапы встраивания боковых цепей в ключевых интермедиатах
1.3. Синтетические подходы к тромбоксану А2, его аналогам и модельным соединениям
1.3.1. Синтез фторзамещенного ТХА
1.3.2. Подход Стилла
1.3.3. Циклизация оксикарбеновых интермедиатов
1.3.4. Углеводный подход
1.3.5. Подходы к синтезу 9а, 11а-тиатромбоксана А
1.4. Заключение
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез 9-ИО аналогов тромбоксана В
2.2. Синтез кольцевого фрагмента 9а,1 Іа-тиатромбоксана А2. Методология С-1-С-2 разрыва в сахарах на примере 2-дезокси-З-О-мезилпроизводных О-глюкозы
2.3. Новый вариант построения структур производных 1,6-ангидросахаров
2.4. «Субстратодивергентный» подход к хиральным циклопентану и циклогексану из общего предшественника на основе левоглюкозана..
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АА арахидоновая кислота Мр 4-метоксифенил
Ас ацетил М8 метансульфонил
АІВИ 2,2’-азо-бис-изобутиронитрил иве А-бромсукцинимид
А1к алкил ІЧНМБЗ натрия
АН аллил гексаметилдисилазид
Вп бензил ИМО А-оксид А-
Ви бутил метилморфолина
Вг бензоил РВ ияря-фенилбснзоил
САП церийаммония нитрат РСС пиридиния хлорхромат
т-СРВА .'мема-хлорнадбензойная Рв простагландин
кислота Рй фенил
ОЕАБ диэтил азодикарбоксилат Рг пропил
БВи 1,8-диазобицикло[5,4.0]ун- Ру пиридин
дец-7-ен ТВОМБ трет-бутилдиметилсилил
ОІВАБ диизобутилалюминийгидрид ТВБРЗ 7и/5ст-бутилдифенилсилил
ЭМАР 4-диметиламинопиридин ТЕЭ триэтилсилил
ОМЕ 1,2-диметоксиэтан ТҐ трифторметансульфонил
БМБ диметилформамид ТБА трифторуксусная кислота
ОМЭО диметилсульфоксид ТНБ тетрагидрофуран
Е1 этил ТНР тетрагидропиранил
НМРА гексаметилфосфортриамид ТМ8 триметилсилил
1т имидазол-1-ил Тг тритил
ВТ) А литийдиизопропиламин Те пяра-толуолсульфонил
БНМОЗ лития гексаметилдисилазид тх тромбоксан
БО липоксициклооксигеназный тха2 тромбоксан А
Ме метил ТХВ2 тромбоксан В
мом метоксиметил иос ионно-обменная смола

задня. Лактонизацию ТХВ2 проводили через тиопиридилэфир (PySCOCl, Et3N и Et20, СН2С12, 0°С, затем кипячение в толуоле), далее следовали стадии дегидратации 168 реагентом Мукаямы [64] и образования 10-бром-1,15-ангидро-ТХВ2 170 (65%). Его циклизация с выходом 21% при конверсии 81% привела к ТХА2-бромлактону 171, который трансформировали в 1,15-ангидро-ТХА2 (172, хроматографией не очищается) восстановительным радикальным дебромированием с помощью Bu3SnH на полимерном носителе.
Интересно отметить, что 1,15-лактон 172 оказался биологически неактивным, в то же время открытоцепной продукт в виде соли (Na-соль ТХА2) показал активность, идентичную природному ТХА2.
1.3.3. Циклизация оксикарбеновых интермедиатов
Альтернативная стратегия оксетанового циклозамыкания, предложенная Джонсом и сотр. (Jones S.W., 1986), заключается во внутримолекулярном улавливании фотохимически генерируемого оксикарбена гидроксигруппой [65], как показано на схеме 25.
Схема
ОН ОН ОН
Фотолиз модельного соединения 173 осуществили в сухом метаноле и в водном ацетонитриле. Полученные при этом ацеталь 174 и лактол 175 указывают на то, что требуемый оксикарбениевый интермедиат 176 генерируется и реагирует далее с метанолом и водой соответственно. Реакционную массу в сухом ацетонитриле после 4 часов, прошедших со времени фотолитиче-ского облучения, обработали метанолом и получили ацеталь 174. Таким образом, в отсутствие внешнего нуклеофила фотогенерируемый оксикарбен 176 улавливается гидроксигруппой, образуя 2,6-диоксабицикло[3.1.1]гептан