Окисление терпеновых тиоланов

• Автор: Тимшина, Анастасия Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Сыктывкар
• Количество страниц: 160 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ ТИОЛАНОВ
1.1. ТНРПЕНОВЫЕ ДИТИОЛАНЫ
1.1.1. Синтезы терпеновых дитиоланов и некоторых пространственно затрудненных альдегидов и кетонов
1.1.2. Химические свойства дитиоланов
1.2. Синтезы оксотиоланов и некоторые химические свойства оксотиоланов
1.3. Металлокомплексное асимметрическое окисление дитиоланов и дитианов
1.3.1. Металлокомплексные катализаторы на основе Ті(ІУ). Система Шарплесса
1.3.2. Комплексы на основе ванадия(ІУ). Система Больма
1.3.3. Катализаторы на основе других металлов
1.4. Энантиоселективное биокаталитическое окисление
дитиоланов и дитианов
1.5. Окисление оксотиоланов и оксотианов
1.6. Биологическая активность и применение тиоланов
1.7. Распространение в природе сульфоксидов и сульфонов
1.8. Биологическая активность и применение сульфоксидов и сульфонов
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ ТЕРПЕНОВЫХ ТИОЛАНОВ
2.1. Синтез дитиоланов ментона, вербенона и камфоры
2.2. Окисление оптического активного дитиолана ментона
2.3. Окисление оптически активного дитиолана вербенона
2.4. Окисление оптически активного дитиолана камфоры
2.5. Синтез оксотиолана ментона
2.6. Окисление оптически активных стереоизомеров (5К,6Б,911)- и (58,68,911)-
ОКСОТИОЛАНА МЕНТОНА
2.7. Асимметрическое окисление (68,911 и 6Ы,98)-дитиолаиа ментона
2.8. Асимметрическое окисление (511,68,911 и 58,6Ы,98)-оксотиолана ментона
2.9. Биоиспытания полученных соединений на противогрибковую активность
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Синтез терпеновых оксо- и дитиоланов и характеристика веществ
3.2. Окисление терпеновых тиоланов
3.2.1. Окисление тиоланов водным раствором пероксида водорода
3.2.2. Окисление тиоланов мрет-бутилгидропероксидом (кумилгидропероксидом)
3.2.3. Каталитическое окисление тиоланов УО(асас)2-окислитель
(Н202, СВиООН, СНР)
3.2.4. Окисление тиоланов л«е/иа-хлорпероксибензойной кислотой
3.2.5. Асимметрическое окисление системой Кагана-Модены
3.2.6. Асимметрическое окисление системой Больма
3.3. Характеристики веществ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЯ
Список сокращений
РСА - рентгеноструктурный анализ;
ВТБ - бис-(триметилсилил)сульфат;
Си(ОТ£)2 - трифторметансульфонат меди(П);
ТМБСЛТ — триметилсилил трифлат;
ТМБСЫ - триметилсилил цианид;
БГВАЕ-Н - диизобутилгидрид алюминия;
АР50-НС1 - аминопропилгидрохлорид-силикагель;
АГВЫ - азо-бис-(изобутиронитрил);
ВТЕАС - бензилэтиламмоний хлорид;
УО(асас)2- ацетилацетонат ванадила;
ВРзЕСО — эфират трифторида бора;
Г-ВиООН - шреш-бутилгидропероксид;
СНР - кумилгидропероксид;
р-ТэОН - пора-толуолсульфоновая кислота;
БЕТ - диэтилтартрат;
т-С1РВА — л/ета-хлорпероксибензойная кислота;
МеОН - метанол;
П(/-ОРг)4 - изо-пропилат титана;
ее - энатиомерный избыток (энатиомерная чистота);
<3е - диастереомерный избыток;
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс;
ИК - инфракрасная спектроскопия;
УФ - ультрафиолетовая спектроскопия;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; Ме - метил;
7-Рг - изо-пропил;
ГЖХ - газохроматографическая хроматография;
АСЫ - ацетонитрил;
ТСХ - тонкослойная хроматография.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Исследования в области химии терпеновых тиоланов, а также продуктов их окисления — сульфоксидов и сульфонов -обусловлены их практической значимостью как потенциально биологически активных соединений для получения лекарственных препаратов, пестицидов, душистых веществ, флотореагентов, пластификаторов, моющих средств, экстрагентов тяжелых металлов. Дитиолановые и оксотиолановые циклы входят в состав нуклеозидов, обладающих антивирусной активностью. Эти нуклеозидные аналоги, содержащие более чем один гетероатом в спироцикле, представляют большой интерес в связи с их мощной анти-ВИЧ активностью. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиоланов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп. Известно, что в ряде случаев окисление монотерпеновых тиоланов до соответствующих сульфинильных и сульфонильных производных приводит к усилению или изменению спектра биологической активности, что нередко сопровождается снижением токсичности. В настоящее время актуальна проблема проведения асимметрического окисления для получения энантиомерно обогащенных сульфоксидов, которые применяют для осуществления различных химических трансформаций в асимметрическом синтезе и получения новых биологически активных соединений. В связи с этим разработка эффективных методов получения терпеновых сульфинил- и сульфонилпроизводных является актуальной задачей.
Цель работы. Установление стереохимических особенностей протекания реакций окисления оптически активных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры и проведение асимметрического окисления соответствующих рацемических тиоланов для получения новых энантиомерно обогащенных терпеновых сульфинил- и сульфонилпроизводных.
Научная новизна. Впервые получены индивидуальные стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры.

1.4. Энантиоселективное биокаталитическое окисление дитиоланов и дитианов
В последнее время интенсивно развиваются исследования в области биокаталитического асимметрического окисления органических сульфидов. В качестве биокатализаторов химических превращений сульфидов используют трансформирующие ферментные системы или индивидуальные ферменты. Применяют также фрагменты или всю метаболическую систему микробных клеток, а также полусинтетические биореагенты. Высокая региоселективность и стереоспецифичность реакций биотрансформации различных сульфидов обеспечивает образование соответствующих энантиомерно обогащенных сульфоксидов. Анализ литературных данных [56,57,89] свидетельствует о перспективности использования в реакциях окисления сульфидов биохимического потенциала микроорганизмов.
Одной из наиболее изученных монооксигеназ является ФАД-цикло-гексанонмонооксигеназа (ЦМО), выделенная из Acinetobacter calcoaceticus NCIMB 9871 и катализирующая процесс асимметрического окисления различных сульфидных субстратов в энантиомерно обогащенные сульфоксиды. Первая работа по энантиоселективному биоокислению арилалкилсульфидов с участием ЦМО опубликована в 1981 г., затем последовали сообщения об успешном применении данного фермента для окисления несимметричных диалкилсульфидов, дитианов, дитиоланов [56,57,89]. Селективность ферментативной реакций в значительной степени зависит от структуры используемого субстрата.
Продолжительность реакции окисления сульфидов под действием ЦМО, как правило, не оказывает влияния на энантиомерную однородность образующихся сульфоксидов. При этом их окисление в сульфоны происходит крайне медленно. По данным Колонны [89] исключение составляет окисление рацемических 1,3-дитиоацеталей при участии ЦМО. В результате асимметрического окисления сульфидов 122 и 123 образуются энантиомерно чистые (7?)-моносульфоксиды. Отмечено, что наличие объемных заместителей