ГЕННОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ИНДУКЦИЯ НЕОАНГИОГЕНЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

• Автор: Мжаванадзе, Нина Джансуговна
• Шифр специальности: 14.01.26
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 171 с. : 34 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нерешенные проблемы лечения хронической ишемии нижних конечностей

1.2. Общие принципы васкуло-, артерио- и ангиогенеза

1.3. Терапевтический ангиогенез в лечении хронической ишемии:

1.3.1. Общие понятия «терапевтического ангиогенеза»

1.3.2. Применение рекомбинантных факторов роста

1.3.3. Клеточная терапия

1.3.4. Генная терапия:
1.3.4.1. Общие принципы генной терапии хронической ишемии нижних конечностей
1.3.4.2. Методы доставки генов. Сравнительная характеристика геннотерапевтических векторов
1.3.4.3. Выбор оптимального гена
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И
ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
AJ1T - аланинаминотрансфераза
АНГ - ангиопоэтин
ACT - аспартатаминотрансфераза
ГМК - гладкомышечные клетки
ДБХ - дистанция безболевой ходьбы
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЗББА - задняя большеберцовая артерия
ЗПА - заболевания периферических артерий
ИБС - ишемическая болезнь сердца
КИНК - критическая ишемия нижних конечностей
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛИИ - лодыжечно-плечевой индекс
ЛСК - линейная скорость кровотока
МНК - мононуклеарные клетки
МНККМ - мононуклеарные клетки костного мозга
МНКПК - мононуклеарные клетки периферической крови
МЦР - микроциркуляторное русло
ОА - облитерирующий атеросклероз
ПХ - перемежающаяся хромота
ПЭК - прогениторные эндотелиальные клетки
СД - сахарный диабет
СКЖТ - стромальные клетки жировой ткани
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТКНК - транскутанное напряжение кислорода
ФР - фактор роста
УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

УЗДСММ - ультразвуковая допплеросфигмоманометрия
ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей
ЭК - эндотелиальные клетки
ЭРК - эндометриальные регенеративные клетки
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
CD - кластеры дифференцировки
СХС - подсемейство хемокинов с одной аминокислотой, разделяющей N-
концевые цистеины
ЕСМ - внеклеточный матрикс
EGR-1 - фактор раннего ответа
FGF - фактор роста фибробластов
GM-CSF - гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора
FEF-la - индуцированный гипоксией фактор-1а
HGF - гепатоцитарный фактор роста
ICAM-1 - межклеточные молекулы адгезии
EL - интерлейкин
МСР-1 - моноритарный хемотаксический фактор-1 М-CSF - колонне-стимулирующий фактор макрофагов MMPs - матричные металлопротеиназы NO - оксид азота
PDGF - тромбоцитарный фактор роста
SDF - стромальный клеточный фактор
TAF - фактор новообразования сосудов
TASC-П - Трансатлантический консенсус
TGF-betal - трансформирующий фактор роста - бета
TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа
VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста
VPF - фактор проницаемости сосудов

Другими важными клетками в ангио- и артериогенезе являются прогениторные эндотелиальные клетки (ПЭК), выделенные из костного мозга [149]. Главенствующую роль ЭПК играют в ангиогенезе. Их возможное влияние на артериогенез исследуется. Повышение уровня циркулирующих ЭПК наблюдается при ожогах, остром инфаркте миокарда, шунтирующих операциях на сердце и корелируют с повышенным уровнем VEGF в плазме [229]. ЭПК мобилизуются в ответ на возникшую ишемию и участвуют в пролиферации сосудов в области ишемизированных тканей [292]. В последние годы особый интерес в плане терапевтического ангиогенеза вызывают ПЭК, которые могут быть выделены из костного мозга, периферической и пуповинной крови. Показано, что in vitro они могут дифференцироваться в эндотелиальные клетки и кардиомиоциты, а при введении в зону инфаркта у экспериментальных животных стимулируют неоваскуляризацию и инкорпорируются в сосуды [318]. Другие клетки, выделенные из костного мозга, перициты, играют свою роль в артериогенезе и стимулируют рост сосудов. Они высвобождают VEGF, FGF-2 и MMPs, что способствует выживанию и миграции эндотелиальных клеток в процессе артериогенеза [56]. Среди клеточных механизмов регуляции ангио- и артериогенеза следует упомянуть и гладкомышечные сосудистые клетки (ГМК), распологающиеся между эндотелием и адвентицией артерий. Их пролиферация играет важную роль в артериогенезе. Также ГМК играют роль в стабилизации коллатерального русла путем секреции внеклеточного матрикса, что в конечном счете ингибирует пролиферацию эндотелия.
Другим важным фактором в ангио- и артериогенезе является семейство факторов раннего ответа Egr-1. Они участвуют в процессе структурного увеличения артериол и таким образом вовлечены в процесс артериогенеза [95, 144]. Экспрессия Egr-1 вызывается изменением напряжения сдвига, механическим повреждением, гипоксией, концентрации PDGF, а также факторов роста фибробластов 1 и 2 (FGF-1, FGF-2) [287, 205]. Повышение экспрессии Egr-1 наблюдается в клетках, связанных с артериогенезом,