Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов

• Автор: Саликов, Ринат Фаритович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 117 с. : ил.

Оглавление
введение
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1Л. Реакции раскрытия циклопропанового кольца
1.2. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка
1.3. Синтез 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов
1.4. Синтез солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-Ь]тиазолия
1.5. Синтез триптаминов
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез циклопропилазолов
2.2. Исследование факторов, влияющих на скорость иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки
2.3. Перегруппировка циклонропибензимидазолов с заместителями в бензольном кольце
2.4. Перегруппировка циклопропилбензимидазолов с заместителями в циклопропановом кольце
2.3. Перегруппировка циклопропилтиазолов
2.5. Перегруппировка других циклопропилазолов
2.6. Синтез и испытания противоопухолевой активности аналогов комбретастатина
2.7. Циклопропилиминисван перегруппировка гидразонов циклопропилкетоиов
2.8. Заключение
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Общая информация
3.2 Синтез 2-циклопропилбензимидазолов
3.3. Синтез циклопропилтиазолов
3.4. Синтез циклопропилоксадиазолов
3.4. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов
3.4. Перегруппировка циклопропилтиазолов
3.5. Перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день химия гетероциклических соединений является одним из крупнейших разделов классической органической химии. Большинство биологически активных соединений, применяемых в фармацевтике и агрохимии, являются гетероциклическими, содержащими в цикле различное количество гетероатомов [1].
Несмотря на то, что уже разработано множество подходов к синтезу различных гетероциклических систем, и синтезировано огромное количество соединений данного класса, фармацевтика, химическая промышленность и наука в целом имеют постоянную потребность как в синтезе новых гетероциклов, так и разработке удобных методов их получения.
Некоторые конденсированные производные 2,3-дигидропирроло[1,2-п]имидазолов, соли производных 6,7-дигидро-5#-пирроло[2,1-6]тиазолия и производные триптамина проявляют различные виды биологической активности. Например, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-5,8-дионы обладают высокой противоопухолевой активностью [2]. Также существует ряд 4,5-дизамещенных 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов, которые являются противовоспалительными агентами [3], а упомянутые выше соли 6,7-дигидро-5Я-иирроло[2,1-6]тиазолия широко изучены как противобактериальные антибиотики [4, 5]. Производные триптамина проявляют широкий спектр психотропной активности как 5-НТ агонисты. Например, одно из производных триптамина, известное под торговой маркой «Суматриптан», является препаратом против мигрени [6], существует также ряд соединений, обладающих высоким потенциалом в лечении ожирения [7].
Известно, что протонированные иминоциклопропаны и родственные им соединения способны претерпевать термическую трансформацию с образованием пятичленных азагетероциклов [8], называемую циютопропилиминиевая перегруппировка. К настоящему времени данная реакция довольно подробно изучена для производных циклопропилиминов, а также циклопропил(тиометил)имидатов. Однако в ряду гетероциклических соединений известно лишь несколько примеров аналогичной перегруппировки.
Перегруппировка а-циклопропилазолов, которые являются структурными аналогами циклопропилиминов, в которых иминовый фрагмент является частью

гетероароматического цикла, может быть довольно универсальным подходом к синтезу конденсированных азолов.
Известно также, что одним из методов синтеза аминоэтилиндолов является перегруппировка Грандберга (перегруппировка ариламинопирролинов в триптамины), механизм которой аналогичен механизму реакции Фишера с той лишь разницей, что в синтезе Фишера один из атомов азота гидразона отщепляется в виде молекулы аммиака, а в синтезе по Грандбергу этот атом сохраняется в аминоэтильном фрагменте. Стоит отметить, что исходные для данной перегруппировки соединения содержат пирролиновый фрагмент, который может быть получен путем циклопропилиминиевой перегруппировки арилгидразонов циклопропилкетопов.
Целью настоящей работы является изучение иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки а-циклопропилазолов, в частности 2-циклопропилбензимидазолов и тиазолов, разработка на ее основе метода синтеза конденсированных 2,3-дигидро- Н-пирроло[1,2-о]имидазолов и солей производных 6,7-дигидро-5#-пирроло[2,1-/>]-тиазолия, а также изучение возможности получения триптаминов путем перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов.
Данная диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

Схема 1.71.

bactreria

decarboxylase

Первый синтез триптамина (215), основанный на реакции Фишера, был осуществлен Эвинсом [72]. При этом фенилгидразон у-аминобутаналя генерировался из ацеталя альдегида 217 и фенилгидразина 218, причем использование ацеталя необходимо из-за нестабильности аминоальдегида, конденсирующегося в 1-пирролин (схема 1.72).
Недавно было установлено [74], что 1-пирролины также вступают в данную реакцию, являясь как бы аналогом аминокарбонильных соединений. Так, 2-фенил-1-пирролин 219 реагировал с 1-бензил-1-фенилгидразином 220 с образованием триптамина 221 (схема 1.73).
В качестве предшественника аминоэтильной группы в литературе использовалась хлорэтильная группа. Так, при проведении реакции нитрофенилгидразина 222 с хлорбутаналем 223 выход 2-хлорэтильного производного 224 — предшественника триптамина 225 — оказался низким, что было обусловлено высокой реакционной способностью хлорида и низкой реакционной способностью нитрофенилгидразонов в условиях реакции Фишера [75].
Схема 1.72.

215(45%)
Схема 1.73.

221(75%)