Синтез циклических β-(1→6)-связанных олигосахаридов и олигодентатных конъюгатов на их основе

• Автор: Титов, Денис Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 204 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
2. ВВЕДЕНИЕ
3. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
3.1. Гликоконыогаты на основе калнксаренов и резорцннарснов
3.1.1. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции гликознлнрования
3.1.2. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции К- или О-ацилирования
3.1.3. Гликокаликсарены, полученные с использованием ацилирования аминов изотпоцианатами
3.1.4. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсосдинения
3.1.5. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции нуклеофильного замещения
3.1.6. Другие методы получения гликокаликсаренов
3.2. Гликоконыогаты на основе циклодекстринов
3.2.1. Гликоконъюгаты на основе циклодекстринов, полученные с помощью реакции нуклеофильного замещения
3.2.2. Гликоконъюгаты на основе циклодекстринов, полученные по реакции ацилирования аминов и спиртов нзотиоцианатами
3.2.3. Гликокопъюгаты на основе циклодекстринов, полученные с помощью реакции 14- или О-ацилирования
3.2.4. Гликоконъюгаты на основе циклодекстринов, полученные с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения
3.2.5. Другие методы получения гликоконъюгатов на основе циклодекстринов
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
4.1. Синтез линейных бифункциональных предшественников циклов
4.2. Циклизация олнгоглшкозаминовых бифункциональных блоков
4.3. Стереохимия реакций циклизации
4.3.1. Конформационная гипотеза
4.3.2. Изучение влияния растворителя, промотора и уходящей группы на стереохимический результат циклизации (на примере внутримолекулярного гликозилирования тетрасахаридов)
4.3.3. Изучение влияния соучаствующей группы при С-2 восстанавливающего остатка на стереохимию циклизации тетрасахаридов
4.3.4. Реакции конкурентного гликозилирования моносахаридов
4.3.5. Расчет стабилизации глнкознл-катионов
4.4. Получение незамещенных циклоолпгосахарндов
4.5. Синтез олнгодентатных глнкокластсров и изучение их взаимодействия с бактериальным лсктином ЬссА
4.5.1. Синтез олнгодентатных гликокластеров
4.5.2. Изучение взаимодействия гликокластеров с лсктином ЬесА
4.5.3. Молекулярное моделирование взаимодействия гликокластеров с ЬесА

4.6. Синтез порообразующих соединений
5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
6. ВЫВОДЫ
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Сокращенные названия соединений и методов
ACM — атомно-силовая микроскопия
ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография
ГМФТА — гексаметилфосфортриамид
ДМСО — димегилсульфоксид
ДМФА — Л',А'-Диметил(|іормамид
КССВ — константа спин-спинового взаимодействия
ИФА — иммуноферментный анализ
ПМР — протонный магнитный резонанс
I I Ф — тетрагидрофуран
ТСХ — тонкослойная хроматография
ЯМР — ядерный магнитный резонанс
Ас — ацетил
ASF — асиалофетуин
Вп — бензил
Вое — тре/я-бутилоксикарбонил
nBu — н-бутил
[Ви — трет-бутил
Bz — бензоил
CD — циклодекстрин
СиААС — Си(1)-катализируемое циклоприсоединение азидов к алкинам
DABCO — 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DCC — дициклогсксилкарбодиимид
DEAD — диэтилазидокарбоксилат
DIC — АД'-диизопропилкарбодиимид
DMAP — AyV-диметил аминопиридин
DMPU — 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Я)-пиримидинон
DMTMM — хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния
DTE — 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол
EDAC — гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
спектроскопии. Любопытно, что галактопроизводные каликсаренов не связывались с PA-IL, однако эффективно связывались с RCA 120. По предположению авторов, слишком тесное пространственное расположение остатков D-галактозы в гликокластере мешает распознаванию лигандов в случае PA-IL.
ЕСА — растительный лектин, выделяемый из растения семейства бобовых Erythrina cristagalli, который специфичен к лактозе или фукозиллактозе. Упоминавшиеся углеводсвязываюгцие белки галектины аффинны к олигосахаридам, содержащим P-D-галактозильные остатки.87-88 Среди них активно исследуется галектин-1, вовлеченный во множество биохимических процессов, в частности, в регуляцию иммунного ответа, воспаления, аллергии, метастазирование, микробные инфекции.89-90,91,92 Поэтому создание ингибиторов галектина-1 представляется интересной задачей. Так, три тетрадентатных гликокаликс[4]арена, отличающихся от соединений 127-129 (см. Рисунок 13) только углеводным лигандом (содержат лактозные лиганды вместо D-галактозпых) были синтезированы как потенциальные блокаторы лектинов ЕСА и галектина-1.93 Методами HIA и ELLA показано, что полученные лактокаликс[4]арены проявляют весьма низкий кластерный эффект в связывании с ЕСА по сравнению с лактозой (в 1.5-4.5 раза лучше в расчете на один остаток лактозы). С другой стороны, в связывании с галектином-1, гликокластер, построенный на основе конического конформера каликсарена, оказался в 625 раз активнее, чем лактоза (по данным Н1А). Интересно, что два других гликокаликсарена, полученных на основе частично-конического каликсарена и 1,3-альтернированного каликсарена, оказались соответственно в 16 и 2 раза более активными лигандами, чем лактоза (по данным HIA). Такой разброс в активностях