Синтез, свойства и стереохимические особенности производных гликольурилов на основе амино- и уреидокислот

• Автор: Чикунов, Илья Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 143 с. : ил.

!. Введение
2. Литературный обзоор
2.1. Синтез полициклических производных гликольурилов, содержащих Л^-карбоксиалкильные заместители
2.2. Синтез Лг-карбоксиалкилгликольурнлов
2.3. Синтез уреидокислот
2.3.1. «Цианатный» метод синтеза уреидокислот
2.3.2. «Мочевинный» метод получения уреидокислот,
2.3.3. Расщепление гидантоинов
2.3.4. Другие методы получения уреидокислот
2.4. Химические превращения уреидокислот
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез оптически чистых циклических производных гликольурилов реакцией (5)-а-ам1Шокислот с 2,8-ди- и 2,4.6,8-тетрагидроксиметилгликольурилами
3.2. Разработка методов синтеза рацемических Л^моно- и Л(Лг’-дикарбоксиалкип-гликольурилов и поиск в их ряду конгломератов
3.2.1. Исследование взаимодействия глиоксапя с ахиральными ДГ-карбамоиламинокислотами
3.2.2. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических
Л-карбоксиалкилгликольурилов
3.2.3. Изучение взаимодействия ДГИ с ЛГ,ЛГЧдикарбоксиалкилмочевинами
3.2.4. Синтез 6(8)-замещенных 2-карбоксиалкилгликольурнлов
3.2.5. Поиск конгломератов в ряду А'-карбоксиалкилгликольурилов
3.2.6. Энантиомерный анализ Л-карбоксиалкилгликольурилов с помощью ВЭЖХ на хиральных фазах

3.3. Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза Л'-кариокеиалки.н дикольуршюи
3.3.1. Разработка общего метода синтеза уреидокислот
3.3.2. Диастереоселсктивный синтез Л'-карбоксиалкилгликольурилов
3.3.3. Диастереоспецифичный синтез //-карбоксиалкилгликольурилов
3.4. Реакции а,со-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами
3.5. Изучение механизма образования энантиомеров Лг-карбоксиалкилгликольурилов
3.6. Изучение химических свойств полученных соединений
3.6.1. Изучение реакционной способности карбоксильной группы в 2-[(1Л*,5.!)*)-
(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]уксусной кислоте (9а)
3.6.2. Изучение комплексообразования Л'-карбоксиалкилгликольурилов с солями
металлов
3.6.3. Реакции Л'-карбоксиалкилгликольурилов с участием МН-группы
3.6.4. Гидролиз гликольурилов 9Ги 1)
3.7. Биологическая активность Л'-карбоксиалкилгликольурилов
4. Экспериментальная часть
5. Выводы ИЗ
6. Список литературы
7. Приложение

1. ВВЕДЕНИЕ.
Известно. что многие лекарственные средства являются рацемическими, причем активным, как правило, оказывается только один из энантиомеров. Проблема получения энантиомерно чистых биологически активных соединений остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН был выявлен новый класс психотропных соединений -бициклические бисмочевины октанового ряда. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион — или тетраметилгликольурил*) широко известен как дневной транквилизатор, обладающий ноотропным и антигипоксическим эффектами. Биологические испытания других /7-алкилгликольурилов, большинство из которых хиральны, проводилось на рацематах, так как соединения такого типа химически инертны и разделение их на энантиомеры классическими методами, например, кинетическим разделением, связано с определенными трудностями. Первые представители энантиомерно чистых 2,8-диалкилгликольурилов были получены с использованием спонтанной кристаллизации (кристаллизации в виде смеси отдельных гомохиральных кристаллов — конгломератов). До начала настоящей работы не найдено других подходов к разделению рацемических и синтезу энантиомерно чистых гликольурилов. Поэтому разработка методологии получения новых энантиомерно чистых производных гликольурилов является актуальной задачей.
Целью работы является разработка новых подходов к синтезу энантиомерно чистых производных гликольурилов на основе аминокислот и их производных.
В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:
1. Разработка методов получения оптически чистых полициклических производных гликольурилов введением энантиомерно чистых фрагментов в ахиральные молекулы гликольурилов.
2. Синтез рацемических производных гликольурилов, содержащих Л’-карбокси-алкильные заместители, и поиск в этом ряду структур, способных кристаллизоваться как конгломераты, а также их энантиомерный анализ методом ВЭЖХ на хиральных фазах.
3. Разработка методов диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза /7-карбоксиалкилгликольурилов с заданными конфигурациями асимметрических центров с использованием оптически чистых предшественников.
'Производные 2,4,6,8-тетраазабицикло[3,3.0]октандионов имеют тривиальное наиболее употребляемое в литературе название гликольурилы, которое мы будем использовать в дальнейшем при изложении материала

В кристаллах 9Ь и 9к водородные связи объединяют молекулы в фактически идентичные гомохиральные гофрированные слои (Рис. З.6.). В слое каждая молекула окружена 4-соседями и образует две Ы-Н...О=СК2 (N...0 2.780(3)-2.865(3)А) и две 0=С-0Н...0=СЫ2 (О...О 2.630(3)-2.639(3) А) водородные связи. Таким образом, карбоксильная группа выступает только в качестве донора протона, а атом 0(3) не участвует в образований никаких специфических межмолекулярных взаимодействий. Различия двух кристаллических упаковок 9Ь и 9к связаны с тем, что в 9Ь слои имеют одну и туже хиральность, а в 9к чередуются, приводя к рацемическому кристаллу. При этом анализ межмолекулярных контактов не позволил выявить укороченных специфических взаимодействий, приводящих к стабилизации гомохиральной упаковки в случае 9Ь.
А В
Рис. 3.6. Гомохиральные гофрированные слои 9Ь (А) и 9к (В).
Сравнение молекулярной геометрии показало, что основные длины связей и валентные углы в молекулах 9с,Ъ,к близки, (рис. 3.7.) Пятичленные циклы имеют конформацию сильно уплощенного конверта с отклонением атомов азота или атомов С(1)/С(5) не более чем на 0.07А а оба атома водорода при С(1) и С(Г) ориентированы во вне "полураскрытой книги” бицикла. Диэдрапьный угол между плоскостями пятичленных циклов варьирует в интервале 119.7-122°.