Модифицирование свойств пироксикама и мелоксикама механохимическими методами

• Автор: Мызь, Светлана Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 138 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение.
Глава 1. Литературный обзор.
1.1. Методы модифицирования свойств лекарственных веществ.
1.1.1. Влияние механической активации на физико-химические свойства лекарственных веществ.
1.1.2. Получение твёрдых дисперсных систем лекарственных веществ с носителями различной природы с помощью мехапохимических методов.
1.1.3. Создание гибридных органо-неорганических материалов на основе лекарственных веществ и неорганических соединений.
1.1.4. Механохимический синтез производных лекарственных веществ.
1.1.5. Получение смешанных кристаллов (со-кристаллов) лекарственных
веществ с органическими веществами.
1.1.5.1. Терминология и определение.
1.1.5.2. Изменение физико-химических свойств лекарственных веществ в смешанных кристаллах.
1.1.5.3. Модели образования смешанных кристаллов.
1.2. Сведения о структуре и физико-химических свойствах пироксикама и мелоксикама.
1.2.1. Пироксикам.
1.2.2. Мелоксикам.
1.3. Способы увеличения скорости растворения и растворимости.
1.3.1. Пироксикам.
1.3.2. Мелоксикам.
1.4. Постановка задачи.
Глава 2. Экспериментальная часть.
2.1. Материалы.
2.2. Получение композитов лекарственных веществ с носителями с иомощыо механохимических методов.
2.3. Получение смешанных кристаллов.
2.3.1. Механохимический синтез смешанных кристаллов (общая методика).
2.3.2. Синтез смешанных кристаллов кристаллизацией из раствора.
2.3.3. Синтез смешанных кристаллов при нагревании.
2.4. Получение ацилпроизводных пироксикама.
2.5. Физико-химические методы исследования образцов.
2.5.1. Рентгенофазовый анализ.
2.5.2. Монокристальный рентгеноструктурный анализ.
2.5.3. ИК-спектроскопия.
2.5.4. Электронная спектроскопия диффузного отражения.
2.5.5. Электронная микроскопия.
2.5.6. Термический анализ.
2.5.7. Хроматографические методы анализа.

2.5.7.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография.
2.5.7.2. Гель-проникшощая хроматография.
2.5.8. Элементный анализ.
2.6. Измерение скорости растворения и растворимости лекарственных веществ.
2.6.1. Растворение композитов нироксикама.
2.6.2. Растворение смешанных кристаллов мелоксикама.
Глава 3. Механокомпозиты пироксикама с органическими полимерами и неорганическими оксидами.
3.1. Влияние механической активации на физико-химические свойства пироксикама.
3.2. Механокомпозиты пироксикама с хитозаном и микрокристаллической целлюлозой.
3.3. Механокомпозиты пироксикама с Г1ВП и ПЭГ.
3.4. Мехапокомпозиты пироксикама с гамма-оксидом алюминия.
3.5. Механокомпозиты пироксикама с оксидом кремния.
3.6. Механокомпозиты пироксикама с оксидом магния.
3.7. Механокомпозиты пироксикама с гамма-оксидом железа.
3.7.1. Система пироксикам - гамма-оксид железа.
3.7.2. Система пироксикам - оксид железа - ПВП.
Глава 4. Механохимичсский синтез ацилпроизводных пироксикама.
4.1. Ацилирование 3,5-динитробензоилхлоридом.
4.2. Ацилирование л-нитробензоилхлорндом.
Глава 5. Механохимический синтез смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами.
5.1. Влияние механической активации на физико-химические свойства мелоксикама.
5.2. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама.
5.3. Влияние условий синтеза на образование смешанных кристаллов.
5.3.1. Влияние жидкости на процесс синтеза со-кристаллов при механической 107 обработке.
5.3.2. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама при нагревании.
5.4. Рентгеноструктурный анализ смешанных кристаллов.
5.5. Исследование растворимости смешанных кристаллов.
Основные результаты и выводы.
Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
JIB - лекарственное вещество
НПВП - нестероидный противовоспалительный препарат
АФИ - активный фармацевтический ингредиент
ТДС — твёрдые дисперсные системы
ПВП — поливинилпирролидон
ПЭГ - полиэтиленгликоль
МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза
МА - механическая активация
ИКС - инфракрасная спектроскопия
ИКС НПВО - инфракрасная спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения
ТСХ - тонкослойная хроматография
ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия
РФА - рентгенофазовый анализ
РСА — рентгеноструктурный анализ
СЭМ - сканирующая электронная микроскопия
ЭСДО - электронная спектроскопия диффузного отражения
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

резонансом четырёх структур (рис. 6). Делокализованные положительные и отрицательные тг-связи дают возможность взаимодействия между пироксикамом и водой с образованием его моногидрата (рис. 7). Кристаллы моногидрата призматичны, состоят из тетрамеров, часть цепи и атомы в тиазиновом кольце лежат в плоскости, образуя триклинную форму с пространственной группой симметрии Р1 [125].
Влияние механической обработки на физико-химические свойства пироксикама было изучено в работах [22, 126, 127]. В результате механической обработки 13-модификации пироксикама на рентгенограммах наблюдалось уширение дифракционных пиков и уменьшение их интенсивности, что свидетельствует о появлении дефектов в кристаллической решётке и разупорядочивании структуры ЛВ. Вещество в процессе механической активации приобретало жёлтую окраску. В [22] впервые предположено, что в результате механической обработки молекулы пироксикама переходят в цвиттерионную форму. Эта конфигурация является нестабильной в механически активированных образцах и возвращается в исходную при нагревании или хранении образцов.
Шее с соавторами [126] с помощью метода ЯМР доказал, что изменение окраски пироксикама при механической обработке действительно связано с переходом в цвиттерионную форму. Образование цвиттер-иона происходит в результате переноса протона от енольной группы к азоту пиридинового кольца пироксикама (схема 3). Показано, что доля таких молекул составляет 8 %.
В [120] сообщается, что в результате криогенного измельчения получается аморфный пироксикам. Методами ВЭЖХ и ЯМР доказано отсутствие разложения пироксикама при криоизмельчении. При этом в случае форм I и II пироксикама получаются аморфные состояния, отличающиеся по своей структуре [120,127].
Пироксикам представляет собой плохосмачиваемый продукт, малорастворимый в воде и растворах неорганических кислот. Растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, диоксане и растворах щелочей [115]. По биофармацевтической классификационной системе относится ко 2-му классу

Схема 3.