Новые методы создания и оптимизации тандемных реакций с участием изоцианидов

• Автор: Миронов, Максим Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 416 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ
1.1. Реакционная способность изоцианогруппы и ее использование в дизайне новых мультикомпонентных реакций
1.2. Нуклеофильные свойства изоцианогруппы
1.3. Двухкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь
1.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь, и нуклеофилами
1.5. Теория мультикомпонентных реакций
1.6. Методы поиска мультикомпонентных реакций
1.7. Мультикомпонентные реакций изоцианидов в организованных средах.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Общие принципы создания новых тандемных реакций с участием изоцианидов
и соединений с двойной связью
2.2. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с активированными алкенами и нуклеофилами
2.3. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с гетерокумуленами и нуклеофилами
2.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с карбонильными соединениями и иминами
2.5. Реакции олигомеризации изоцианидов
2.6. Практическое использование реакций изоцианидов в воде для получения новых материалов
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
Одним из основных направлений развития современной органической химии в последние десятилетия становится повышение эффективности синтеза сложных структур. Целью органического синтеза становится не просто получение целевых соединений, но и разработка методологий, позволяющих делать это с минимальными затратами материальных ресурсов, труда и времени, а также минимальным вредом для окружающей среды. В этом плане подходы, основанные на простом смешении трех и более исходных реагентов, представляют особый интерес. Основное их преимущество состоит в том, что они обеспечивают возможность создания полностью конвергентных схем синтеза с минимальным числом стадий. В свою очередь это приводит к резкому сокращению числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений, позволяет автоматизировать многие из этих процессов. Дополнительными преимуществами подобных синтезов являются уменьшение количества отходов и побочных продуктов, снижение расхода органических растворителей, что открывает новые возможности для развития «зеленой» химии. Поэтому в последние десятилетия мы наблюдаем быстрое развитие новых синтетических стратегий, основанных на применении тандемных и домино-реакций, которым посвящены сотни статей, десятки обзоров и монографий. Среди подобных химических превращений особую роль играют мультикомпонентные реакции, включающие присоединение изоцианидов к поляризованной двойной связи. К ним относятся четырехкомпонентная конденсация Уги и ее многочисленные варианты, а также реакция Пассерини. В последние 10-15 лет эти реакции стали важным инструментом поиска новых лекарственных веществ и материалов. Однако при всем возможном разнообразии продуктов основной структурный элемент, а именно последовательность атомов, присоединенных к изоцианогруппе, остается постоянной. Поэтому, продукты реакции Уги сложнее поставить в соответствие с произвольно выбранной структурой, которую нужно получить, чем последовательность двухкомпонентных реакций. Это представляет серьезное препятствие для широкого применения мультикомпонентных, а также других типов тандемных реакций изоцианидов в органическом синтезе. Необходимо разрешить возникшую проблему путем расширения круга соединений, содержащих активированную двойную связь, в реакциях с изоцианидами. Это позволит использовать для создания новых тандемных реакций алкены и гетерокумулены в дополнение к иминам и альдегидам. В настоящей работе представлены исследования, развивающие общий подход к созданию новых

тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений, содержащих двойную связь. Предложены пути практического использования найденных реакций в органическом синтезе.
Цель работы является направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.
В результате проведенных исследований были достигнуты следующие результаты:
- впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза;
- обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы;
- найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов);
- показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкеиов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов;
- получено несколько новых цвитгер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами;
- показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2-а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-о]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций;
- разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов да основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле;
- обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей;
- установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам;

приводит лишь к молекулярному хаосу, где невозможно обеспечить заметную селективность одного из возможных направлений реакции. Поэтому в последние годы наблюдается ярко выраженная тенденция к переходу от случайного к рациональному поиску новых реакций.9’10,
1.6.1. Использование ретросинтетического анализа для нахождения новых мультикомпонентных реакций
Классический органический синтез предполагает наличие целевой структуры, в качестве которой может выступать природная молекула, аналог известного лекарства или молекула, разработанная на основе какой-либо гипотезы. Кроме того, целевой может быть какая-либо труднодоступная или экзотическая структура.188 Эффективность синтеза такой целевой структуры оценивается по общему выходу и числу стадий, которые должны быть соответственно высоким и малым. Концепция мультикомпонентных реакций предполагает радикальное сокращение числа стадий и рост выхода целевого продукта за счет сокращения потерь во время выделения и очистки промежуточных соединений.3 Однако следует отметить, что мультикомпонентные реакции сравнительно редко используются в синтезе целевых структур, например соединений, выделенных из природных источников. Такая ситуация может быть объяснена малым количеством известных на сегодняшний день мультикомпонентных реакций, а следовательно, и структур, которые могут быть получены с их помощью. С другой стороны, возможности мультикомпонентной химии используются далеко не полностью, и зачастую структуру, доступную с помощью мультикомпонентной реакции, получают многостадийным синтезом. Относительно недавно была предложена концепция “smallest-atom connectivity”, призванная устранить этот недостаток.189 Этот метод позволяет химикам сравнивать различные реакции с количественными результатами, находя в целевой структуре фрагменты, которые могут быть синтезированы с помощью мультикомпонентных реакций. Следовательно, он дает возможность сократить общее количество стадий, необходимое для синтеза целевого соединения. Так, например, реакция Уги открывает доступ к фрагменту NCCNC, в то время как с помощью реакции Пассерини можно построить фрагмент NCCOC. На рис. 1.8 и 1.9 приведен пример того, как эта концепция может быть реализована на практике.