Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих α-CF3-α-аминокислот, их производных и фосфорных аналогов

• Автор: Зотова, Мария Алексеевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
«Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих «-аминокислот»
Предисловие
1. Методы синтеза ацетиленсодержащих а-аминокарбоновых кислот
1.1. Методы синтеза этинилсодержащих а-аминокарбоновых кислот
1.2. Методы синтеза пропаргилсодержащих а-аминокарбоновых кислот
2. Реакция Соногаширы
3. Реакция енинового метатезиса
4. Реакция Посона-Кханда
5. Металлокатализируемая циклотримеризация
6. Металлокатализируемые гетероциклизации ацетиленсодержащих а-аминокислот
7. 1,3-диполярное циклоприсоединение
8. Методы синтеза ацетиленсодержащих а-аминофосфоновых кислот
2. Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез а-алкинилсодержащих производных а-СРз-а-аминокислот
2.2 Синтез а-арилалкинилсодержащих а-СРз-а-аминофосфонатов
2.3. Внутримолекулярная циклизация а-арилалкинил-а-аминокарбоксилатов и а-
аминофосфонатов
2.4. Рутений-катализируемая циклотримеризация 1,6- и 1,7-диинов в синтезе СРз-содержащих аминокислот, из производных и аналогов
2.4.1 Синтез СРз-содержащих производных тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (Т1С) и их фосфорных аналогов. Региоселективная циклотримеризация 1,7-азадиинов
2.4.2. Циклотримеризация пропаргилсодержащих а-СРз-а-
аминокарбоксилатов и а-СРз-а-аминофосфонатов с 1,6-диинами
3. Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4. ВЫВОДЫ
5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
6. БЛАГОДАРНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ
Небелковые а-аминокислоты играют важную роль в разработке новых биологически активных пептидов и пептидомиметиков как потенциальных лекарственных препаратов. Среди них ненасыщенные а-аминокислоты оказались особенно ценными синтонами (строительными блоками) благодаря наличию реакционноспособных кратных связей, позволяющих легко вводить практически любые функциональные группы с помощью целого ряда химических превращений, прежде всего таких как металлокатализируемые реакции кросс-сочетания, различные метатезисные трансформации, реакции циклоприсоединения и др.
Вместе с тем известно, что замена а-протона в природных аминокислотах на фторалкильные группы, как правило, значительно улучшает физико-химические и биологические свойства как аминокислот, так и пептидов на их основе. Среди фторсодержащих а-аминокислот наибольшее внимание уделяется производным, содержащим атомы фтора в (1-положении. Эти соединения способны селективно блокировать активность ряда важных ферментов, проявляя антибактериальные, антигипертензивные, канцеростатические и цитотоксические свойства. При этом наличие атомов фтора позволяет эффективно осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих фрагментов, проводить конформационный анализ, а также исследовать процессы метаболизма с помощью 19Р ЯМР-спектроскопии.
Кроме того, в последние годы широкое использование в биомедицинской химии нашли аминофосфоновые кислоты и их эфиры в качестве аналогов соответствующих аминокислотных производных, в которых планарная карбоксильная функция заменена на более объемную тетраэдрическую фосфонатную группу. Такие структурные изменения привели к открытию новых антибактериальных агентов, ингибиторов протеаз, включая ВИЧ-протеазу.
В то же время использование катализатора Вольгарта позволило получить продукты циклотримеризации 152 и 153 с низкими выходами (Схема 43). Было установлено, что диин 151, содержащий две объёмные триметилсилильные группы, оказался инертным с реакции [2+2+2]-цикпоприсоединения. При проведении реакции диина 151 с различными алкинами при катализе катализаторами Вилкинсона и Вольгарта не наблюдалось образования продукта циклотримеризации или самотримеризации исходного диина, что предположительно обусловлено сильными стерическими препятствиями.
Схема 43 Реагенты и условия-, (а) СрСо(СО)г, БТМСА (в качестве реагента и растворителя), 140°С.
Б. КщЬа с сотрудниками [86] разработали подход к производным 1,2,3
циклоприсоединения. Исходные диины 155 и 156 были получены путём алкилирования аминоэфира 154 пропаргилбромидом или 3-бромо-1-триметилсилил-1-пропином соответственно. [2+2+2]-Циклоприсоединение с различными алкинами проводилось в присутствии катализаторов Вилкинсона и Вольгарта. Так, в реакции диина 155 с различными ацетиленами катализатор Вилкинсона оказался весьма эффективным, что позволило выделить продукты 157-159 с хорошими выходами (Схема 44). В случае диина 156, модифицированного объемной триметилсилилыюй группой, катализатор Вилкинсона оказался не эффективным, что, по мнению авторов, связано с сильным экранирующим эффектом триметилсилильной группы. Тем не менее, замена катализатора Вилкинсона на более активный катализатор Вольгарта позволила получить продукты 160-163, содержащие триметилсилильную группу, с умеренными выходами.

149 R, = Ас, R2 = Н;
150 R, = CO'Bu, R2 = Н
151 R1 = Ас, R2 = TMS
152 (12%) R, = Ас,
153 (26%) R, = СО‘Ви
тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, основанный на реакциях