Биотрансформация и фармакокинетика нового противопаркинсонического препарата гимантана : экспериментальное исследование

• Автор: Литвин, Евгений Александрович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 94 с. : ил.

Актуальность проблемы
Список условных сокращений
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Метаболизм и фармакокинетика производных адамантана
1.1.1. Фармакологические свойства производных амино-адамантана
1.1.2. Фармакологические свойства гимантана
1.2. Биофармацевтическая классификационная система лекарств
1.3. Биотрансформация производных аминоадамантана
1.4. Фармакокинетика производных аминоадамантана
1.5 Аналитические методы исследования производных амино-адамантана (высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия)
1.4.1 Техники ионизации
1.4.2 Масс-анализаторы
Экспериментальная часть
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объекты исследования
2.2. Реактивы
2.3. Экспериментальные животные
2.4. Методы
2.4.1. Способ отбора биообразцов
2.4.2. Обработка биологических проб, отделение гимантана от сопутствующих веществ из биологических образцов
2.4.3. Масс-спектрометрический анализ гимантана и его метаболитов в плазме крови крыс и кроликов
2.4.4. Построение калибровочных кривых
2.4.5. Метрологическая характеристика методики определения гимантана
2.4.6. Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных
2.4.7. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. Биотрансформация гимантана
Глава 4. Фармакокинетика гимантана
4.1. Фармакокинетика гимантана у крыс
4.2. Фармакокинетика гимантана у кроликов
4.2.1. Абсолютная биодоступность гимантана у кроликов
4.2.2. Относительная биодоступность таблеток гимантана, приготовленных по различным технологиям у кроликов
4.2.3. Определение относительной биодоступности таблеток гимантана по отношению к субстанции
4.3. Межвидовые различия в биотрансформации и фармакокинетике гимантана
Глава 5. Экскреция гимантана и его метаболитов с мочой и калом крыс
Заключение
Выводы
Список Литературы

Актуальность проблемы
Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. По распространенности болезнь Паркинсона стоит на втором месте после болезни Альцгеймера, встречается примерно в 1 % популяции старше 55 лет. Несмотря на наличие целого ряда противопаркинсонических препаратов, способных снижать симптоматику заболевания, поиск новых более эффективных средств патогенетической терапии остается актуальным.
В учреждении Российской академии медицинских наук НИИ
фармакологии им. В. В. Закусова РАМН в ряду производных 2-аминоадамантана было выявлено активное соединение N-2-адамантил-
гексаметиленимина (гимантан) [Морозов И. С. и др. 2000]. В эксперименте показана его высокая активность на моделях паркинсонизма, превосходящая таковую препарата сравнения амантадина [Неробкова Л.Н. и др., 2000; Вальдман Е.А. 2000, 2001; Вальдман Е.А., Воронина Т.А., 1999; Капица И.Г. и др. 2005]. Было показано, что гимантан имеет сходные с амантадином свойства неконкурентного низкоаффинного блокатора ионного канала NMDA
рецепторов [Елшанская М.В. и др. 2001]. Наряду с этим, был установлен ряд других компонентов механизма действия и спектра фармакологической активности, что, возможно, обеспечивает ему более высокую специфическую активность, установленную в эксперименте [Вальдман Е.А., 2001; Вальдман Е.
А. и др. 2004; Абаимов Д.А. и др.; Зимин И.А. и др., 2010, Ковалев Г. И., 2007].
Фармакокинетические исследования гимантана у экспериментальных животных методом радиоизотопной метки [3Н] показали, что препарат хорошо всасывается из ЖКТ и очень медленно выводится из организма (период полувыведения составляет 360-402 ч, а его среднее время удерживания колеблется от 526 до 580 часов в зависимости от способа введения) [Петренко Е. С., 2003]. Метод радиоизотопной метки [3Н] не обладает достаточной селективностью, так как тритий может распределяться и в отдельных

повторяться многократно (техника имеет название MC”) , где п порой доходит до 10. Оно дает дополнительную структуральную информацию и высокую специфичность анализа на следовых уровнях концентраций [Appolonova S. A., Shipak A. V., Semenov V. A., 2004; Fang C. B„ Wan X. C. et al, 2006, Van Berkel G. J., Glish G. L., McLuckey S. A., 1990].