Изучение генетической вариабельности Т-лимфоцитов и характеристика патологических клонов при аутоиммунных заболеваниях

• Автор: Чкалина, Анна Валерьевна
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 95 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСИОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Генетические факторы предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита Анкилозирующий спондилит: история открытия и современное представление
Генетические факторы развития анкилозирующего спондилита
МНС кластер генов и Анкилозирующий спондилит
Антиген гистосовместимости HLA В-27 в патогенезе Анкилозирующего спондилита
Роль HLA-B27 в патогенезе, гипотезы развития анкилозирующего спондилита
- Презентация на HLA-B27 артритогенных пептидов и гипотеза
молекулярной мимикрии
- Ошибочная сборка тримолекулярного комплекса HLA-B27
- Неправильный фолдинг белковых компонентов HLA-B27
-Повышенная репликативная активность внутриклеточных бактерий, связанная с HLA-B27
Связь повышенного риска развития анкилозирующего спондилита
с другими генами МНС
- HLA гены кластера МНС I
- HLA гены кластера МНС II
- ТАР и LMP гены кластера МНС II
- HLA гены кластера МНС III
Связь аллельных вариантов не МНС генов с риском развития анкилозирующего спондилита

- ген рецептора 1Ь
- ген ЕДАР 1 и анкилозирующий спондилит
- АХГТХЯг
- САЫ>9
- СУР2Б6
-ТСЕВ1
-Связь вариабельности генов КЖ рецепторов ЬГК клеток с АС
- Кластер генов 1Ы и анкилозирующий спондилит
-Локусы 21р15 и 21 ц22
Клональная экспансия Т-клеток
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
- Материалы и методы
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
Цели и задачи исследования
Получение библиотек р-цепей - клонотек р-цепей
Секвенирование и анализ Р-цепей. Подклоны семейств. Клональная экспансия 63 Мониторинг клональной экспансии
Функциональная характеристика отдельных Т- клонов
Поиск партнерской а-цепи
Н1а-типирование пациентов с анкилозирующим спондилитом
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АС - анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)
ТкР - Т-клеточный рецептор;
BV_n - семейства ТкР, классификация по Р-цепи;
AV_n- семейства ТкР, классификация по а-цепи BV, BD, BJ, ВС - основные структурные домены p-цепи ТкР;
CDR3 - антигенсвязывающий участок ТкР (от анг. complementarity-determining region);
SNP- однонуклеотидный полиморфизм (от анг. SNP- single nucleotide polymorphism)
ФНО - фактор некроза опухоли p2m - Р2 микроглобулин н.о. - нуклеотидные основания
Показано, что некоторые варианты гена рецептора NOD2 ассоциированы с повышенным риском развития болезни Крона (Hugot, Chamaillard et al. 2001; Ogura, Bonen et al. 2001). Кроме того, CARD9 является компонентом сигнального пути антифунгального паттерн-распознающего рецептора дектина 1. Таким образом, можно предположить связь риска развития АС с внешней инфекцией, как вклад внешних факторов среды, и предполагать возможность связи АС с грибковой инфекцией (Thomas and Brown 2010).
Еще один механизм связи АС с CARD9 можно предполагать на основе участия CARD9 в сигналинге для дифференцировку дендритных клеток до антиген-презентирующих клеток, способных праймировать дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы I типа (Тн1) или Т„17-клетки, связь которых с АС предполагается на основе ассоциации гена IL23R (LeibundGut-Landmann, Gross et al. 2007).
Ассоциация риска АС и маркеров гена CARD9 впервые была показана в результате полногеномного скрининга SNP на выборках европейских популяций (Consortium 2007). Были выявлены отличия между выборками пациентов с рядом заболевания (в т.ч. и АС) по встречаемости аллелей CARD9, выделяемых по маркеру rs4077515, кодирующему замену Serl2Asn.
Исследование Pointon и соавторов, проведенное на выборках больных из Англии (1000 пациентов АС и 1000 здоровых доноров), совместно с мета-анализом данных, опубликованных раннее, продемонстрировало ассоциацию ряда SNP гена CARD9, включая rs4077515, с AC (Pointon, Harvey et al. 2010).
Так же в работе Pointon с соавторами показана связь аллелей по маркеру rsl0870077 с АС, для которых ранее другими авторами была показана ассоциация с хроническим воспалением кишечника (Zhemakova, Festen et al. 2008). Проведенный мета-анализ показал, что ассоциация rs 10870077 с АС не зависит от присутствия в анализируемой выборке больных с диагнозом хронического воспалительного заболевания кишечника. Также авторы исследования показали, что ассоциированные с риском АС маркеры гена CARD9 напрямую влияют на экспрессию данного гена.
Еще один маркер гена CARD9 (rs 10781500), предположительно ассоциированный с АС. был обнаружен Evans с соавторами в исследовании на выборках представителей европеоидной расы (Evans, Spencer et al. 2011).
При исследовании маркеров генов 9 хромосомы, расположенных рядом с геном CARD9, была обнаружена ассоциация маркера d9sl826 (маркер гена TNFSF15 расположенного в