Компьютерное конструирование трехмерной структуры цитохрома Р450 1А2 и поиск его потенциальных лигандов

• Автор: Белкина, Наталья Валерьевна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 97 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
Введение
Цель работы
Основные задачи работы
Обзор Литературы
Цитохром Р450 1А2
Создание новых лекарственных средств
Методы молекулярного докинга
Создание лигандов de novo
Локирование целой молекулы
Ограничения прямых методов
Методы типа QSAR
Методы CoMFA и CoMSIA
Ограничения непрямых методов
Материалы и методы
Аппаратная база работы
Программная база работы
Информационные ресурсы, использованные в работе
Моделирование трехмерной структуры CYP1A2
Оценка качества построения модели CYP1A2
Программа ERRAT
Программа PROCHEK
Создание библиотек конформеров
Оптимизация комплекса двух молекул
Оптимизация конформации лиганда при поиске в базах данных

Процедура локирования - программа ОоскЗеагсИ
Создание ОЗАИ модели с использованием метода СоМ31А
Создание корреляционных уравнений методом нейронных сетей
Результаты и обсуждение
Моделирование трехмерной структуры СУР1А2
Оценка качества построения модели СУР1А2
Моделирование комплексов СУР1А2 с кофеином и
7-этоксирезоруфином
Предсказание констант диссоциации
Использование нейронных сетей
Создание 30-<23АЕ1+СоМ31А модели
Скрининг баз данных
Выводы
Список литературы
Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
3D-QSAR - 3-Dimensional QSAR.
СМС - Comprehensive Medical Chemistry.
CoMFA - Comparative Molecular Field Analysis.
CoMSIA - Comparative Molecular Similarity Indices Analysis
CYP101 - цитохром P450 cam.
CYP102 - цитохром P450 Bm-3.
CYP107A1 - цитохром P450 Erif.
CYP108 - цитохром P450 Terp.
CYP1A2 - цитохром P450 1A2.
Kd - константа диссоциации белок-лигандного комплекса
MelQx - 2-амино-З,8-диметилимидазо[4,5-f] хиноксалин.
PDB - Protein Data Bank.
PhIP - 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-Ь]пиридин.
QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationship.
QSMR - Quantitative Structure-Metabolism Relationship.
RMSD - среднеквадратичная разность расстояний между
тождественными атомами
SCR - структурно-консервативный регион.

Трехмерные координаты для структурно-консервативных регионов в модели CYP1A2 были взяты из соответствующих участков бактериальных цитохромов Р450. Для петель белковой цепи, которые не вошли в состав структурно-консервативных регионов, координаты подбирались из гомологичных участков различных белков из PDB [Fine, 1986] или создавались de novo. Полученная структура CYP1A2 была оптимизирована с помощью процедуры минимизации энергии. Общий вид этой модели CYP1A2 показан на рисунке 3. Можно видеть, что ряд поверхностных белковых петель имеет "рыхлую" упаковку. Этот эффект является общим для моделирования пространственной структуры белков по гомологии, так как поверхностные петли, как правило, не входят в структурно-консервативные регионы и, следовательно, не могут корректно быть построены по гомологии. Таким образом, неопределенность укладки поверхностных петель в нашей модели относится к общим недостаткам подобных моделей.