Синтез и исследование транспортных форм противоопухолевых лекарственных веществ на основе альфа-фетопротеина и полимерных наночастиц

• Автор: Бобрускин, Алексей Игоревич
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 107 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ПАССИВНЫЙ ТРАНСПОРТ РАСТВОРИМЫХ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОПУХОЛЬ
Введение
1. ТРАНСПОРТ МАКРОМОЛЕКУЛ ЧЕРЕЗ
СТЕНКИ СОСУДОВ
1Л. Транспорт макромолекул через стенки
нормальных капилляров
1.2. Эндотелий центральной нервной системы
1.3. Проницаемость синусоидных капилляров
1.4. Фильтрация через эндотелий почечных клубочков
1.5. Экстравазация в зонах воспалительного процесса
1.6. Экстравазация в капиллярах, питающих опухоль
2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МАКРОМОЛЕКУЛ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
СКОРОСТИ ЭКСТРАВАЗАЦИИ
3. ПРОНИКНОВЕНИЕ МАКРОМОЛЕКУЛ В ЛИМФАТИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ
4. НАКОПЛЕНИЕ МАКРОМОЛЕКУЛ В
ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ

5. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МАКРОМОЛЕКУЛ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИХ НАКОПЛЕНИЕ В ОПУХОЛИ
6. НЕКОТОРЫЕ ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ПАССИВНОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОПУХОЛЬ
6.1. Неокарциностатин
6.2 Митомицин С
6.3 Доксорубицин
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Выделение и очистка АФП
2.2 Получение конъюгатов
2.2.1. Синтез конъюгата доксорубицина с АФП с использованием глутарового альдегида (ДОКС-Га-АФП)
2.2.2. Синтез конъюгата доксорубицина с АФП с использованием аконитового ангидрида (ДОКС-Ак-АФП)
2.2.3. Синтез конъюгата ДОКС-декстран-АФП
2.2.4. Синтез конъюгата терафтала с АФП
2.3. Получение коллоидных форм противоопухолевых препаратов на основе наночастиц из
полибутилцианоакрилата
2.3.1. Получение коллоидных форм терафтала и
доксорубицина на основе наночастиц из полибутилцианоакрилата
2.3.2. Получение наночастиц из полибутилцианоакрилата
2.4. Культивирование клеток

2.5. Определение цитотоксической активности
препаратов in vitro
2.5.1. Определение цитотоксической активности
транспортных форм доксорубицина
2.5.2. Определение цитотоксической активности
транспортных форм терафтала
2.6. Исследование доставки транспортных форм доксорубицина в клетки мышиного
лимфолейкоза Р 388 in vitro
2.7. Исследование противоопухолевой
активности препаратов
2.8 Вычисление критериев противоопухолевой
активности
2.9. Изучение накопления терафтала в печени
и коже здоровых крыс
2.9.1. Электронная микроскопия
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Получение конъюгатов доксорубицина и терафтала
с АФП и БСА
3.2. Получение коллоидных форм терафтала и
доксорубицина
3.3. Цитотоксическая активность конъюгатов
доксорубицина с АФП и БСА
3.4. Цитотоксическая активность доксорубицина, ассоциированного с наночастицами из
полибутилцианоакрилата

Мацумура и Мае да (76) изучали влияние молекулярной массы на накопление белков в солидной опухоли у мышей с саркомой 180, используя для этого следующие меченые 51Сг белки: неокарциностатин (12 кДа), овомукоид (29 кДа), бычий сывороточный альбумин(68 кДа), мышиный сывороточный альбумин (68 кДа) и мышиный 10 (150 кДа). Как и следовало предполагать, неокарциностатин имеющий низкую молекулярную массу, быстро выводился через почки; после внутривенного введения время его полужизни в плазме составляло всего 2 мин. Овомукоид также выводился достаточно быстро; время его полужизни составляло 6 мин. Белки с большей молекулярной массой циркулировали в крови длительное время: для них время полужизни было более 60 мин. Концентрация в опухоли для низкомолекулярных белков составляла около 2% от введенной дозы на 1 г ткани через 10 мин после введения, затем постепенно снижалась. Другая картина наблюдалась в случае высокомолекулярных белков. Уровень их накопления в опухоли возрастал со временем и через 72 ч достигал 7-8 %/г.
Такакура и др. на модели саркомы 180, перевитой подкожно мышам, изучили распределение в организме и накопление в опухоли меченых декстранов (молекулярная масса 64 кДа) с положительным и отрицательным зарядом (105). Положительно заряженный декстран быстрее выводился из плазмы, что коррелировало с более высоким накоплением в печени; концентрация его в опухоли составляла менее 4%/г. Отрицательно заряженный декстран циркулировал в крови значительно дольше и более эффективно накапливался в опухоли - 10%/г через 24 часа после введения.
Аналогичные данные были получены при сравнительном изучении поведения бычьего сывороточного альбумина (в нативной форме несущего слабый отрицательный заряд) и его положительно заряженного производного. Положительно заряженный белок более эффективно