Полиморфизм ариламин N-ацетилтрансферазы и его связь с некоторыми распространенными заболеваниями

• Автор: Макарова, Светлана Ивановна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 129 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 История изучения ариламин Ы-ацетилтрансферы
1.2 Биохимия и генетика М-ацетилтрансферазы
1. 2.1 Свойства ариламин М-ацетилтрансферазы
Субстраты МАТ2. Реакции, осуществляемые ИАТ2 и их биологические последствия
Кинетические параметры реакций ацетилирования в биологических образцах человека
Субстратная специфичность аллозимов ариламин М-ацетилтрансферазы
Тканевая и органная локализация ИАТ2
Регуляция активности ИАТ2
1.2.2 Современная номенклатура М-ацетилтрансферазы
1.3 Полиморфизм ариламин М-ацетилтрансферазы и предрасположенность к заболеваниям
Ассоциация клинического ответа на лекарственные препараты с генотипом/фенотипом ацетилирования
Ассоциация фенотипа/ генотипа ацетилирования с аболевавниями,
не связанными с метаболизмом лекарственных препаратов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Ферменты
Реактивы
Олигонуклеотиды
Характеристика выборок обследованных людей
Методика сбора биологического материала

Определение фенотипа ацетилирования
Выделение ДНК из образцов цельной крови
Определение количества и чистоты ДНК
Метод полимеразной цепной реакции
Расщепление ДНК эндонуклеазами рестрикции
Электрофорез ДНК в полиакриламидном геле
Определение генотипа М-ацетилирования
Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Распределение по фенотипу ацетилирования европеоидов Сибири
3.1.1 Фенотип ацетилирования и стаж проживания на Севере
3.2 Фенотип ацетилирования и предрасположенность к некоторым
заболеваниям
3.2.1 Взаимосвязь фенотипа М-ацетилтрансферазы с факторами риска развития ишемической болезни сердца и некоторыми особенностями её клинического течения у европеоидов, проживающих в городе Мирном (САХА Якутия)
3.2.2 Фенотип ацетилирования и предрасположенность к онкозаболеваниям у человека
3.2.3 Фенотип и генотип ацетилирования и предрасположенность к бронхиальной астме и её клиническим особенностям
Влияние возраста и пола на предрасположенность к бронхиальной астме детей с различными генотипами ЧАТ2
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
SDM - сульфадимезин
NASDM - N-ацетилсульфадимезин
NAT - ацетил-КоА:ариламин-М-ацетилтрансфераза
AA-NAT - арилалкиламин N-ацетилтрансфераза
NAT1 - мономорфная N-ацетилтрансфераза
NAT2 - полиморфная N-ацетилтрансфераза
NAT2*5 - кластер аллелей гена NAT2 *, имеющих замену в положении 481 NAT2*6 - кластер аллелей гена NAT2 *, имеющих замену в положении
51 - точковая мутация в гене NAT2 *, в положении 481, ведущая к утрате сайта рестрикции эндонуклеазой Kpnl
52 - точковая мутация в гене NAT2 *, в положении 590, ведущая к утрате сайта рестрикции эндонуклеазойТад!
А - бронхиальная астма
ИБО - ишемическая болезнь сердца
ПК - пассивные курильщики
ПАБК- пара- аминобензойная кислота
ПАСК - пара- аминосалициловая кислота
ФБК -ферменты биотрансформации ксенобиотиков
ФА - фенотип ацетилирования
БА - быстрые ацетиляторы
МА - медленные ацетиляторы
ST - сульфотрансфераза
UDPGT - УДФ-глюкуронозил-трансфераза
GST - глутатион S-трансфераза
ЕН -эпоксидгидролаза
ПЦР - метод полимеразной цепной реакции
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
OR - odds ratio, отношение шансов

(Jouve, 1992), гистамин (Endo Y., 1979), лейкотриен E4 (Wang W., Ballatori N.. 1998), фолат (Sim E., 2000)). В соответствии с этим заболевания,
ассоциированные с полиморфизмом NAT, как нам кажется, могут быть разграничены на:
I. вызванные воздействием чужеродных соединений, с которыми вольно или невольно сталкивается человек. Это могут быть негативные последствия применения лекарственных препаратов- субстратов NAT; последствия контакта с природными или искусственными веществами, составляющими среду обитания человека (производственную или жилую), метаболизируемыми N-ацетилтрансфнразой;
II. спонтанные, то есть не имеющие никаких внешних причин (возможно благодаря участию в метаболизме эндогенных субстратов);
III. комплексные заболевания, в формировании которых принимают участие как эндогенные, так и экзогенные составляющие.
I. Ассоциация генотипа/фенотипа ацетилирования с заболеваниями, вызванными воздействием чужеродных соединений.
1а. Ассоциация клинического ответа на лекарственные препараты с генотипом/фенотипом ацетилирования.
Многие лекарственные препараты, метаболизируются NAT2, и побочные эффекты их применения часто связывают именно с фенотипом ацетилирования. К таким лекарствам относятся антимикробные препараты (изониазид (Evans D.A.P., Wtite Т.А., 1964), сульфаниламидные препараты (Agarwal D.P., Goedde
H.W., 1986). антигипертензивные и вазодилятаторы (гидралазин (Reidenberg M.V. et al., 1973), эндралазин (Reece P.A. et al., 1982), амринон (Grass A.S. et al., 1990), новокаинамид ( Frislid K. et al., 1976), призидилол), анальгетики (анальгин (Gross A S, et al., 1990)), успокоительные (кпоназепам (Miller J.R. et al., 1981), нитразепам (Karim A.K.M.B., Evans D.A.P., 1976)) и стимуляторы (кофеин (Grant D.M. et al., 1984)), ингибиторы синтеза кортикостероидов (аминоглютетимид (Demers L.M. et at, 1987)) и блокаторы ß-адренорецепторов (призидилол (Larsson R. et at, 1981)). Некоторых из этих препаратов рассмотрим подробнее.