+
Действующая цена700 499 руб.
Товаров:
На сумму:

Электронная библиотека диссертаций

Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 499 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО

Расширенный поиск

Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов

  • Автор:

    Цогоева, Светлана Батразовна

  • Шифр специальности:

    02.00.10

  • Научная степень:

    Кандидатская

  • Год защиты:

    1998

  • Место защиты:

    Санкт-Петербург

  • Количество страниц:

    166 с.

  • Стоимость:

    700 р.

    499 руб.

до окончания действия скидки
00
00
00
00
+
Наш сайт выгодно отличается тем что при покупке, кроме PDF версии Вы в подарок получаете работу преобразованную в WORD - документ и это предоставляет качественно другие возможности при работе с документом
Страницы оглавления работы


ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. За последние 10 лет значительно активизировались исследования по расширению практического применения в медицине аналогов эстрогенов. Использование эстрогенов при заместительной терапии подтвердило их значимость для профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, атеросклероза), остеопороза, болезни Алцгеймера и т.д. Эстрогены и их частичные агонисты рекомендованы для профилактики и лечения эстрогенозависимых онкологических болезней.
В то же время, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда.
Создание моделей гормон-рецепторного связывания должно помочь в отборе соединений с избирательным биологическим действием, лишенных гормональных эффектов. Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать
улучшенным соотношением между гипохолестеринемической и
утеротропной активностями. Единственная модель, позволяющая
предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена в 1987 г А.Г. Шаввой, однако ее предсказания носят чисто качественный характер и поэтому она нуждается в уточнении.
Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели

гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец.
Цель работы:
1) синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;
2) исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;
3) изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.
Научная новизна. Синтезированы новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, получены данные о некоторых их биологических свойствах. Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С ацетата 3-метокси-6-окса-8-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17(Сола (54), ацетата 3-метокси-6-окса-0-гомо-1,3,5(10)-эстратриен-17ар-сла (89), ацетата З-метокси-6-окса-7а-метил-О-гомо-8,14-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17а(3-ола (94) и выявлены критерии, позволяющие относить аналогичные соединения к тому или иному стереохимическому ряду. Изучены молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, уточнены расстояния между атомами кислорода О1 и О2 и выявлены некоторые закономерности по связи между строением этих веществ и их биологической активностью.
Практическая ценность. Получены соединения, нормализующие содержание холестерина в сыворотке крови крыс в условиях экспериментальной гиперлипидемии и лишенные эстрогенной активности. Такие вещества перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

(в частности атеросклероза).
Положения и результаты, выносимые на защиту:
1. Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов с ацетильной группой при С2, лишенных гормональной активности, при сохранении гипохолестеринемической.
2. Синтез 6-оксааналогов стероидных эстрогенов с различным сочленением колец в результате ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов.
3. Выявление критериев, позволяющих относить к тому или иному стереохимическому ряду 6-оксааналоги стероидных эстрогенов по данным 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
4. Особенности строения 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, имеющих заместители в кольцах А и В (по данным рентгеноструктурного анализа).
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в виде статьи и тезисов докладов. Результаты исследований докладывались на городском семинаре по ЯМР-спектроскопии (Санкт-Петербург, 1997 г), Национальной конференции по применению рентгеновского, синхронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва-Дубна, 1997 г), У Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР (Москва, 1997), II Научной сессии Учебно-Научного Центра Химии (Санкт-Петербург, 1998), Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 1998 г), 16 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998), 10 Международной конференции:
«Магнитный резонанс в химии и биологии» (Суздаль, 1998г).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 стр. и состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.
В обзоре литературы рассмотрены ключевые работы по исследованию

2) прямое действие на стенку сосудов, которое происходит как по классическому геномному механизму, включая активацию РЭ и экспрессию гена, так и, по негеномному за счет действия на вазоактивные пептиды, простагландины, метаболизм соединительной ткани;
3) непрямое действие на артериальное давление, углеводный обмен.
Неблагоприятное действие менопаузы на риск развития заболеваний
сердца и сосудов, в частности ИБС, связывают с происходящим в переходном периоде изменением спектра липопротеинов плазмы в “атерогенном” направлении - снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и содержания холестерина. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) при эстрогендефицитных состояниях, в том числе у женщин в постменопаузе, является одним из реальных путей профилактики заболеваний ССС [79, 117, 120, 121]. С учетом представленных выше механизмов защитного действия эстрогенов на ССС можно объяснить профилактическое и лечебное воздействие данного вида терапии. Эстрогены способствуют нормализации липопротеинового спектра крови. Они повышают или поддерживают уровень ЛПВП и снижают содержание ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности [117, 122, 123], способствуя утилизации их в печени.
ГЗТ позволяет снизить смертность и заболеваемость при сердечнососудистой патологии приблизительно на 50% для женщин в возрасте 50-70 лет [117].
Несмотря на это, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 8-15 лет) применявших данную

Рекомендуемые диссертации данного раздела

Время генерации: 0.194, запросов: 962