Основание Бетти(1-(α-аминобензил)-2-нафтол)-новый хиральный индуктор в синтезе энантиочистых α-аминофосфонатов и α-аминофосфоновых кислот

• Автор: Метлушка, Кирилл Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 132 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы стереоселективного образования новой Р-С связи в синтезе а-аминофосфонатов и а-аминофосфоновых кислот
1.1. Использование хиральных аминов
1.2. Использование хиральных альдегидов
1.3. Использование хиральных фосфорсодержащих реагентов в реакциях с ахиральным и хиральным иминам
1.4. Асимметрический катализ
1.5. Другие методы
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Основание Бетти - новый хиральный индуктор в синтезе а-аминофосфонатов
2.1. Новый метод синтеза 1,3-диарил-2,3-дигидро- 1/7-нафт[1,2-с][1,3]оксазинов — предшественников оснований Бетти
2.2. Новый подход к расщеплению основания Бетти на энантиомеры
2.3. Реакции неполных эфиров фосфористой кислоты с иминами оснований Бетти
2.4. Стереоселективные трехкомпонентные реакции в системе триалкилфосфит-имин оснований Бетти-кислота
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. а-Аминофосфоновые кислоты, являющиеся аналогами природных а-аминокарбоновых кислот, пользуются в последнее время повышенным вниманием исследователей, что связанно с проявляемой ими биологической активностью и возможностью использовать их в качестве строительных блоков для создания лекарственных средств нового поколения. Среди них найдены вещества с антибактериальной, антивирусной, фунгицидной, нейротропной, противоопухолевой и антиВИЧ активностью. Эти свойства а-аминофосфоновых кислот основываются на известной способности ингибировать активность различных ферментов, что объясняет их физиологическую активность, связанную с влиянием на клеточный метаболизм. Для объяснения их биологической активности привлекают концепцию “аналогов переходного состояния” («Transition state analogues»), которая рассматривает их как аналоги интермедиатов, возникающих при различных реакциях природных пептидов в результате атаки нуклеофильного реагента на планарную карбонильную группу пептидной цепи. В соответствии с этой концепцией тетраэдрический фосфор может рассматриваться как элемент, изоструктурный тетраэдрическому атому углерода в переходном состоянии пептида, комплементарный ферменту, который распознается и связывается им, приводя к его ингибированию.
К настоящему времени известно большое число методов синтеза рацемических а-аминофосфонатов и а-аминофосфоновых кислот. Так как большинство а-амино производных фосфоновых кислот являются хиральными соединениями, биологическая активность таких производных во многом зависит от абсолютной конфигурации присутствующих в них хиральных центров. Например, (7?)-энантиомер фосфолейцина более активен как ингибитор лейцин аминопептидазы чем его (5)-энантиомер [Stamper С., Biochemestry, 2001]. Поэтому важной задачей является разработка методов синтеза а-аминофосфоновых кислот в энантиочистом виде.

Целью настоящей работы является изучение возможности использования нового в стереоселективном синтезе а-аминофосфонатов и а-аминофосфоновых кислот хирального индуктора 1 -(а-аминобензил)-2-нафтола (основания Бетти), а также увеличение его доступности в энантиочистом виде путем разработки новых подходов к его синтезу и расщеплению на энантиомеры.
Научная новизна. Впервые в стереоселективном синтезе а-аминофосфонатов в качестве индукторов хиральности использованы основания Бетти, сочетающие в себе простоту, доступность и достаточно высокую эффективность. До наших исследований были известны хиральные индукторы позволяющие получать а-аминофосфонаты с высокой стереоселективностью, но являющиеся труднодоступными или дорогими, либо более дешевые и доступные индукторы, но не дающие удовлетворительной стереоселективности.
Предложен новый метод синтеза 1,3-диарил-2,3-дигидро-Ш-нафт[1,2-е][1,3]оксазинов - прекурсоров оснований Бетти, отличающийся от описанных в литературе высокими выходами и чистотой получаемых продуктов.
Разработан новый подход к расщеплению основания Бетти на энантиомеры, выгодно отличающийся от существующих возможностью использования в нем в качестве исходного соединения непосредственно 1,3-дифенилнафтоксазина (прекурсора основания Бетти).
Показано, что введение иминных производных оснований Бетти в реакцию с триалкилфосфитами и трифторуксусной кислотой позволяет получать а-аминофосфонаты с высокой диастереоселективностью (д.и.=66-84%). Предложенный подход не уступает, а с учетом простоты получения оснований Бетги в энантиочистом виде, превосходит описанные литературе методы.
Показано, что полученные нами с использованием основания Бетти в качестве хирального индуктора а-аминобензилфосфонаты легко превращаются

1.3. Использование хиральных фосфорсодержащих реагентов в реакциях с ахиральным и хиральным иминам.
В качестве индуктора для стереоселективного синтеза а-аминофосфонатов могут быть использованы не только хиральные амины или альдегиды, но и различные хиральные фосфорсодержащие реагенты.
Первым такой пример был описан Шолкопфом с сотр. в 1985 году [122]. Авторы использовали циклические фосфиты 73а-в производные энантиочистых (/?,й)-2,5-диметокси-2,5-диметилгексан-3,4-диола, диэтилового эфира (/цЛфвинноп кислоты и (5,5г)-2,3-бутандиола в реакции с 2,2,4,4-тетраметил-3-тиазолином (схема 2, Я1 = Л2 = СН3) в присутствии эфирата трехфтористого бора. Диастереомерные продукты реакции 74 и 75 были получены в соотношении 2:1. После разделения соединений 74а и 75а с использованием колоночной хроматографии и гидролиза 48%-н бромоводородной кислотой были выделены оба энантиомера фосфорного аналога пеницилламина.