Электрокаталитическое фторалкилирование олефинов при участии комплексов никеля с α-дииминовыми лигандами

• Автор: Михайлов, Дмитрий Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 146 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Фторорганические соединения обладают уникальными физическими и биологическими свойствами, благодаря которым широко используются в медицине, агрохимими и материаловедении [1-3]. Сегодня по крайней мере 30-40 % агрохимикатов и 20 % фармацевтических препаратов на рынке содержат фтор, включая три из топовых восьми лекарств, проданных в 2010. Однако в природе таких соединений обнаружено сравнительно мало [4]. Замена водорода на фтор, наиболее электроотрицательный элемент, изменяет стерически и электронно свойства молекулы, влияя на кислотность или основность соседних групп, дипольный момент и общую реакционную способность [2,3]. Из-за высокой реакционной способности элементного фтора первоначальный прогресс в накоплении фторированных соединений сдерживался требованиями специальных условий и технологий. Последующее развитие электрофильных фторирующих агентов и стратегий привело к возрастанию активности химиков-синтетиков в этой области. Поскольку эволюция новых лекарственных средств будет связана с возрастанием процентного отношения фторированных молекул, развитие более совершенных и эффективных методов получения фторорганических соединений, как ожидают, станет важнейшим в индустрии здоровья. Новое эмпирическое правило в лекарственной химии состоит в том, что введение фтора в потенциальную лекарственную структуру увеличивает вероятность получения хита почти в 10 раз. Многочисленные примеры эффективности этой стратегии подтверждаются способностью многих фторированных аналогов распознаваться путем макромолекулярного связывания природными субстратами. Высокая электроотрицательность фтора используется для создания ингибиторов энзимов или для увеличения устойчивости молекул к химической деградации [5]. Обнаружено, что введение фтора или фторалкильных заместителей в молекулу приводит к резкому повышению активности (на порядки) противораковых, противовирусных,
противоинфекционных свойств одобренных и клинически тестируемых препаратов: нуклеозидов, макролидов, алкалоидов, стероидов, аминокислот, простагандинов. Второе поколение эпотионов (противоопухолевых средств) модифицируют в США введением СБз и СпЕт -заместителей, при этом ингибирование роста клеток возрастает в 100 раз при сохранении нетоксичное™ для организма.
Соединения, содержащие высокофторированные цепочки -(СН2)?(СР2)УР привлекают большой интерес как стехиометрические реагенты и в катализе для селективных химических превращений. Уникальные растворяющие свойства высокофторированных соединений открывают возможности применения этих материалов в органическом синтезе в инновационных реакционных средах типа «фторсодержащие бифазные системы» или в суперкритическом диоксиде углерода. Кроме того, высокофторированные реагенты и субстраты также полезны для синтеза в традиционных растворителях благодаря легкости отделения от нефторированных соединений.
Таким образом, важность фторпроизводных в различных областях общепризнанна. Однако проблема заключается в отсутствии селективных и удобных для производства методов фторалкилирования, толерантных к разным заместителям, особенно на последних стадиях синтеза сложных молекул. Существующие методы введения перфторалкильных синтонов в различные субстраты малоселективны и имеют ряд недостатков. Разработка новой синтетической методологии фторалкилирования является несомненно актуальной задачей. Решение данной проблемы возможно с использованием химии металлоорганических соединений [6]. Еще более 30 лет назад были проведены первые попытки синтеза фторалкилсодержащих металлорганических производных. Одними из первых были получены трифторметильные производные ртути, которые впоследствии успешно использовались для трифторметилирования. Однако ртутьорганические соединения высокотоксичны и вызывают необратимые изменения нервной

системы, что ограничивает область их применения. Фторалкильные реактивы Гриньяра обладают высокой термической нестабильностью. Цинкфторалкильные реагенты, которые более стабильны, чем соединения с М£, также достаточно сложно получить и выделить, причем они выступают часто как дифторметилирующие и нуклеофильные фторирующие реагенты. Соединения меди(1) достаточно легко получаются, выделяются и реагируют даже при повышенных температурах. Основной сложностью реакций триформетилирования с участием меди является образование перфторэтилпроизводных, которые трудно отделить в процессе разработки реакционной смеси и очистки.
Особенно нужно отметить, что каталитических реакций трифтор- и перфторалкилирования очень мало. История стехиометрических взаимодействий богатая, но, однако, первый пример катализируемого медью трифторметилирования арил иодида впервые был сообщен только в 2009 году. К сожалению, эффективных каталитических процессов в этой области практически нет, или они очень дороги. Так, например, многие лиганды, используемые в различных Рб-катализируемых реакциях, часто стоят дороже, чем сам металл. Так обстоит дело с ВгейРЬоэ, который используется в единственно доступной в настоящее время Рб-катализируемой реакции нуклеофильного ароматического трифторометилирования. Кроме того, большинство металлом промотируемых реакций перфторалкилирования успешны для введения трифторметильных групп, а не длинных фторалкильных заместителей. Очень мало разработок было сделано в направлении развития реакций №-катализируемого трифторметилирования и перфторалкилирования. Это может быть связано с трудностями получения соединений со связями М-Яр, либо их невысокой реакционной способностью в реакциях окислительного присоединения и восстановительного элиминирования, а также неизученностью редокс-свойств, то есть отсутствием понимания, каким образом можно было бы активировать эти соединения в целевых реакциях. Необходимо дальнейшее развитие

стал основным препятствием для развития метода. Однако упорные работы в данной области [72,73] привели к положительным результатам. Было обнаружено, что при использовании ДМФА в качестве растворителя и сильного основания (КСНВи, КМ(8іМе3)2, ЭМБО/КН), трифторметилирующим реагентом является аддукт трифторметильного аниона и ДМФА 61 (Схема 21).

о= '
Ґ / ч
ММе2 Н2
СР3Н

Схема
О К2 'он
Аддукт 61 выступил удобным трифторметилирующим реагентом для различных карбонильных соединений [74]. В дальнейшем развитие концепции на основе адцукта СШУДМФА позволило получить удобные и стабильные реагенты (62), с помощью которых было осуществлено трифторметилировани& разнообразных органических соединений [75-77] (Схема 22).
Г~ /Р о и—

СНР3, ІЧ(8іМе3)3і Ме4МР, -10°С

70-95% /— 081Ме3 70-95% р3С 081Ме3
Р‘8СРз " РЭвК 80°С °
Ви4М+(Р11381Р2)-, 62 3 80°С
Схема
Если карбанион находится не в “свободном” состоянии, а связан с металлом, например литием или магнием, потенциальное высвобождение высокой энергии кристаллической решетки (к примеру, 245 ккал/моль для ЫБ) сильно благоприятствует фрагментации металлорганических перфтоалкильных соединений. При наличие а-атомов фтора, например в СБзЫ (существование которого не было однозначно подтверждено), элиминация а-фтора ведет к образованию дифторкарбена. Если в молекуле