Синтез биологически активных ферроценилалкилазолов

• Автор: Снегур, Любовь Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 192 с. : ил

Родителям моим,
их военному отрочеству посвящается Л. С.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Перечень использованных обозначений
ГЛАВА 1. Литературный обзор
1.1. Введение
1.2. Синтез ферроценовых соединений с азотсодержащими 15 гетероциклическими заместителями. Реакции а-ферроценилалкилирования
1.2.1. Введение
1.2.2. а-Ферроценилалкилирование солями ферроце- 16 нил(алкил)аммония и другими ониевыми соединениями
1.2.3. Реакции нуклеофильных соединений с а-гало- 18 ген(алкил)ферроценами
1.2.4. а-(Гидрокси)алкилферроцены в реакциях а-ферро- 19 ценилалкилирования
1.2.4.1. Реакции в гомогенных системах
1.2.4.2. Реакции в межфазных условиях
1.2.5. Устойчивость а-ферроценилкарбокатионов
1.2.6. Оптически активные соединения ряда ферроцена с 27 центральной хиральностью
1.2.6.1. Энантиоселективное восстановление а-
ферроценилкетонов до спиртов
1.2.7. Механизм реакций а-ферроценилалкилирования
1.2.8. Заключение
1.3. Противоопухолевая активность соединений ферроцена
ГЛАВА 2. Синтез, исследование строения и свойств ферро-
ценил(алкил)азолов (обсуждение результатов)
2.1. Материалы и методы исследования
2.2. Общие закономерности реакции а-ферроценилалкили- 56 рования в межфазных условиях. Синтез ферроце-нил(алкил)азолов
2.3. а-Ферроценилалкилирование азолов
2.4. О механизме реакций а-ферроценилалкилирования в 75 межфазных условиях.
2.5. Реакционная способность нуклеиновых оснований, ами- 81 нокислот и глюкозы в процессах а-ферроценилалкилирования
2.6. Строение и свойства ферроценил(алкил)азолов и фер- 85 роценовых соединений нуклеиновых оснований
2.6.1. Рентгеноструктурные исследования
2.6.2. Данные 1Н ЯМР-спектров
2.6.3. Масс-спектральные данные
2.6.4. Алкилирующая способность ферроце- 100 нил(алкил)азолов
2.6.5. Комплексы с переносом заряда
2.7. Оптически активные соединения ферроцена с цен- 105 тральной хиральностью
2.7.1. Стереоселективный синтез а-ферроценилкарбино-

лов и ферроценил(алкил)азолов
2.7.2. Разделение энантиомеров и диастереомеров фер-
роценил(алкил)азолов и ферроценовых спиртов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии ГЛАВА 3. Биологическая активность ферроценил(ал-
кил)азолов
3.1. Токсичность ферроценовых соединений
3.2. Противоопухолевая активность ферроце- 117 нил(алкил)азолов
3.3. Биологическая активность
3.4. Химические аспекты механизма противоопухолевого 124 действия ферроценил(алкил)азолов
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть
4.1. Исходные реагенты
4.2. Синтез (а-гидроксиалкил)ферроценов
4.3. сс-Ферроценилалкилирование азолов
4.3.1. Общие методики
4.3.2. Пиразолы
4.3.3. Имидазолы
4.3.4. Триазолы
4.3.5. Полифторбензимидазолы
4.3.6. Бис-(ферроценилалкил)азолиевые соли
4.3.7. Другие ферроценилалкильные соединения
4.4. Синтез оптически активных ферроценовых соединений
4.5. Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований и 154 нуклеозидов
4.6. Алкилирование азолов ферроценил(алкил)азолами
4.7. Алкилирование азолов ферроценил(алкил)пуринами и 165 пиримидинами
ВЫВОДЫ
Литература
Приложение
1. Словарь биомедицинских терминов
2. Биологические тесты
Антипролиферативный тест
Микротетразолиевый тест
Подкапсульный тест

1.3. Противоопухолевая активность соединений ферроцена
Создание лекарственных средств с высокой противоопухолевой активностью и с малым повреждающим действием на здоровые ткани организма по-прежнему, как и при зарождении химиотерапии опухолевых заболеваний (в начале сороковых годов XX века), является очень важной и актуальной проблемой. Общепринятой считается концепция цитотоксического действия противоопухолевых препаратов. Применяемые в настоящее время схемы химиотерапии некоторых опухолей способны обеспечивать длительные ремиссии, т.е. временное улучшение состояния, и даже излечивание, вместе с тем они требуют очень высоких доз цитостатиков, что обычно приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и нередко заканчивается летальным исходом. Современная медицина и фармакология во многом исповедуют «философию войны», широко применяя как антибиотики, так и противоопухолевые средства. Действие современных лекарственных препаратов обусловлено прежде всего их токсичностью по отношению к опухолевым клеткам, которая приводит в итоге к их гибели, некрозам опухолевой ткани и её удалению из организма при участии системы иммунитета. Именно таков принцип действия противоопухолевых препаратов основных классов: алкилирующих агентов (циклофосфан, эмбихин, нитрозометилмочевина), антиметаболитов (метотрексат, меркаптопурин), антибиотиков (доксорубицин), активаторов окислительного метаболизма (прокарбазин), интеркаляторов (рубомицин).141,142 В основном это вещества, препятствующие биосинтезу и функционированию ДНК (Таблица 1).
Такой подход, независимо от конкретного механизма противоопухолевого действия, имеет фундаментальное ограничение, обусловленное неспецифич-ностью препаратов. Химиотерапевтические агенты, воздействуя на делящиеся, метаболически активные клетки, оказываются также токсичными по отношению к здоровым клетка с таким же типом поведения. Отсутствие специфичности приводит к тому, что терапевтические (эффективные дозы ЕО50 или ЕО90) и летальные дозы (ЬОзо) препаратов различаются не слишком значительно, что обусловливает узкие терапевтические интервалы. В результате после интенсивной химиотерапии возникают побочные эффекты в виде тяжелых токсических проявлений (угнетение кроветворения, выраженное нарушение функций печени и