Фармакологическая активность адамантилзамещенных аминокислот

• Автор: Никитченко, Елена Анатольевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 110 с. : 15 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологическая активность углеводородов каркасного строения

1.2 Производные адамантана в клинической практике

1.3 Модификация биологически активных соединений аминокислотами

1.4 Резюме

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Химическая структура и некоторые физикохимические свойства адамантилзамещенных аминокислот

2.2 Общий план исследования

2.3 Характеристика условий проведения эксперимента и объектов исследования
2.4 Методы исследования токсикологических свойств и влияния изучаемых соединений на поведение животных
2.5 Методы воспроизведения воздействий и состояний
2.5.1 Методы исследования адаптогенной активности
2.5.2 Методы исследования иммунологической активности
2.5.3 Методы исследования противопаркинсонической активности
2.5.4 Методы исследования противовоспалительного,
противоболевого, жаропонижающего и ульцерогенного действия
2.6 Методы исследования возможных механизмов анальгетического и противовоспалительного действия
2.6.1 Методы фармакологического анализа
2.6.2 Биохимические методы исследования
2.7 Методы статистической обработки
ГЛАВА 3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЪО ПРИ ВНУТРИЖПЛУДОЧНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ И ВЫБОР ДОЗЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ А ДАМ АНТИЛ ЗАМЕЩЕННЫХ
АМИНОКИСЛОТ. ОЦЕНКА ИХ ВЛИЯНИЯ НА ПОВЕДЕНИЕ
ЖИВОТНЫХ
3.1 Определение 1ЛЭ5о адамантилзамещенных аминокислот при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении. Выбор дозы
для исследования изучаемых соединений
3.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на поведение животных при их внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении
3.3 Резюме
ГЛАВА 4 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ
АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ НА ПРЕДМЕТ АДАПГОГЕННОЙ, ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ,
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОЙ,
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И ЖАРОПОНИЖАЮ ЕЙ АКТИВНОСТИ
4.1 Анализ адаптогенной активности адамантилзамещенных аминокислот
4.1.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на
переносимость гипоксии
4.1.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на
переносимость мышечных нагрузок
4.1.3 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на
переносимость стресса
4.1.4 Суммарная адаптогенная активность
адамантилзамещенных ам пнокислот
4.1.5 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на устойчивость животных к действиго токсических ядов
4.1.6 Резюме
4.2 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на состояние системы неспецифического иммунитета
4.2.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на функциональную активность нейгрофилов i vi и i viv
4.2.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на функциональную активность лизоцима i vi и i viv
4.2.3 Резюме
4.3 Анализ антипаркинсонической активности
адамантилзамещенных аминокислот
4.3.1 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на продолжительность галоперидоловой каталепсии и величину ригидности тела у крыс
4.3.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на выраженность амфетаминовой стереотипии у мышей
4.3.3 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на холинергическую иннервацию
4.3.5 Резюме
4.4 Анализ противовоспалительного, противоболевого, жаропонижающего и ульцерогенного действия
адамантилзамещенных аминокислот
4.4.1 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на острое экссудативное воспаление
4.4.2 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на химическое болевое раздражение
4.4.3 Оценка влияния адамантилзамещенных аминокислот на выраженность лихорадочной реакции у крыс
4.4.4 Оценка выраженности ульцерогенного действия адамантилзамещенных аминокислот
4.4.6 Резюме
ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОБОЛЕВОГО И ПРОТИ ВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕНЫХ АМИНОКИСЛОТ
5.1 Оценка возможных механизмов анальгетического действия адамантилзамещенных аминокислот методом фармакологического анализа
5.1.1 Оценка возможных нейромедиаторных механизмов анальгетического действия адамантилзамещенных
аминокислот методом фармакологического анализа
5.1.2 Оценка синергизма анальгетического действия адамантилзамещенной аминокислоты А5 с действием днклофенака натрия
5.1.3 Резюме
5.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на уровень биогенных аминов и оксикортикостероидов в плазме крови интактных животных и в плазме крови и экссудате животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса
5.2.1 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и оксикортикостероидов в плазме крови интактных животных
5.2.2 Анализ влияния адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и оксикортикостероидов в плазме крови и экссудате животных с экспериментальной моделью воспаления
5.2.2.1 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и оксикортикостероидов в плазме крови животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса
5.2.2.2 Влияние адамантилзамещенных аминокислот на содержание биогенных аминов и оксикоргикостероидов в экссудате у животных с экспериментальной патологией воспалительного процесса
5.2.3 Резюме
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ ,
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Фармакофорными фрагментами, представляющими большой интерес для исследования, являются аминокислотные остатки. Аминокислоты и их производные широко применяются в медицине благодаря своей биологической активности , , . Используют их и для модификации уже существующих лекарственных препаратов с целью снизить токсичность и повысить биодоступность данных средств 5. Адамантильный радикал также является фармакофорным фрагментом, который содержат в своем составе некоторые зарекомендовавшие себя лекарственные препараты. Примером таковых являются мидантан, глудантан, адапромин, мемантин, ремантадин и другие. Адамантильный фрагмент имеет жесткое, пространственно определенное строение и способен адсорбироваться на клеточных мембранах 6. При его введении в структуру соединений увеличивается способность последних проникать через клеточные мембраны и накапливаться в определенных органах и тканях. Однако на разных примерах было показано, что в результате введения адамантильного фрагмента в структуру вещества изменяется не только его липофильность. При этом также наблюдается пролонгирование фармакологических эффектов соединений , повышается их устойчивость к метаболическим превращениям в организме и изменяется характер взаимодействия соединений с рецепторами мембран , , 6. Сочетание обеих описанных выше фармакофорных фупп в одном веществе интересно для доклинического исследования, так как это соединение потенциально может обладать выраженной фармакологической активностью при хорошей проницаемости через биологические мембраны. Таковыми соединениями являются изучаемые в данной диссертационной работе пять адамантилзамещенных аминокислот. Для проведения доклинических испытаний они были отобраны методом компьютерного скрининга, критерием которого являлся выбор веществ с лучшей мембранопроникаемостью. Адамантилзамещенные аминокислоты были получены с помощью современных и эффективных методов органического синтеза в Ярославском государственном техническом университете под руководством профессора, доктора химических наук Т. А. Обуховой , 2. Диссертационная работа выполнена в соответствии с фантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники постановление 8 от и грантом по программе У. М.Н. И.К. Исследование параметров острой токсичности и адаптогенных, иммунологических, противопаркинсонических, противовоспалительных, противоболевых и жаропонижающих свойств пяти адамантилзамещенных аминокислот. Определить 1Л5оИяти адамантилзамещенных аминокислот при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам по методике ТейтнераМиллера и оценить их влияние на поведение крыс в условиях модели открытое поле. Исследовать антигипоксическую, актопротекторную и стресспротективную активность адамантилзамещенных аминокислот соответственно на моделях нормобарической нормокапнической гипоксической гипоксии на крысах, модели принудительного плавания крыс с грузом и модели иммобилизации крыс на спине, а также изучить влияние соединений на переносимость действия токсических ядов на модели острого токсического гепатита у крыс. Проанализировать влияние адамантилзамещенных аминокислот на состояние системы неспецифического клеточного и гуморального иммунитета i vi и i viv. Оценить выраженность противопаркинсонического действия адамантилзамещенных аминокислот на моделях галоперидоловой каталепсии у крыс и амфетаминовой стереотипии у мышей, изучить выраженность холинолитического действия соединений но их способности влиять на лакримацию у крыс. Проанализировать противовоспалительную, противоболевую, жаропонижающую активность адамантилзамещенных аминокислот на моделях острой экссудативной реакции у мышей, формалинового отека у крыс, химического болевого раздражения у мышей, модели дрожжевой лихорадки у крыс, а также оценить выраженность гастротоксичности соединений на модели ульцерогенного действия у крыс. Исследовать механизмы противоболевой и противовоспалительной активности адамантилзамещенных аминокислот методом фармакологического анализа посредством оценки синергизма их действия с циклодолом и диклофенаком натрия и антагонизма с налоксоном.