Поражения печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией. Прогноз течения и исходы

• Автор: Белобородова, Екатерина Витальевна
• Шифр специальности: 14.00.05
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 420 с. : 14 ил.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронические вирусные гепатиты, современное

ос гояние проблемы

1.1.1. Современное представление о патогенезе НСУ инфекции

1.1.2. Патогенез НВУинфекции

1.1.3. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах на фоне опийной наркомании
1.1.4. Роль цитокинового обмена в патогенезе поражения печени при хронических вирусных гепатитах

1.1.5. Современное представление означении генетических факторов

в развитии и течении вирусных гепатитов

1.1.6. Роль оксидативного стресса в механизмах повреждения печени

при хронических гепатитах
1.2. Алкогольная болезнь печени и механизмы прогрессирования гепатопатии
1.3. Течение хронических вирусных гепатитов на фоне интоксикации этанолом
1.4. Механизмы фиброгенеза при хронических заболеваниях печени
и роль системы протеолиза в коллагенообразовании
1.4.1. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в механизмах прогрессирования поражения печени
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика обследованных пациентов с выделением основных групп изучения 1
2.2. Методы исследования
2.2.1. Общеклиническое обследование
2.2.2. Методы исследования функционального состояния печени
2.2.3. Серологические и молекулярногенетические методы диагностики вирусных гепатитов
2.2.4. Методы морфологического исследования ткани печени
2.2.5. Методы исследования иммунного статута
2.2.6. Молекулярногенетическое исследование
2.2.7. Методы исследования активности протеолитических ферментов
и их ингибиторов в сыворот ке крови
2.2.9. Статистические методы анализа материала
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ МОРФОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ
4.1. Морфогенез поражения печени при вирусном, алкогольном и сочетанном генезе
4.2. Морфологические особенности состояния ткани печени при сочетанном действии вирусов гепатита и алкоголя
ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
5.1 Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с хроническими заболеваниями печени
5.2. Цитокинпродуцирующая способность мононуклеаров периферической крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени
I ЛАВА 6. СОСТОЯНИЕ ПРОТЕАЗНОИНГИБИТОРНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА
ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОМЕРНОГО СТАТИСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
ГЛАВА 8. ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ В ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
8.1. Характеристика полиморфных вариантов генов
1Ь4 С0Т, АМ 1еУа1, ШРа С8А и 8ЬСА1РЩ у больных хроническим гепатитом
8.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов
4 С0Т, НАМ еУа1, ТШа вЗОВА и БЬСА1Т5АЪН с хроническим гепатитом
8.3. Изучение связи полиморфных вариантов генов 1Ь4С0Т, 1Ь4ЯАе5ОVа1, аС8А, 5ЬСА1ЪЪЩ с патогенетически
значимыми для хронического вирусного гепатита признаками
8.3.1. Анализ ассоциаций генов
С0Т, ЯЛДЛеУа1, Ш СЛА1Э3Ы с морфологическими особенностями течения заболевания
8.3.2. Ассоциации 4 С0Т, И4КА 0У, ШГа С8А и 5ХС7Л 1 с патогенетически значимыми для течения хронического вирусного гепатита количественными признаками
ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


От заболеваний, связанных с НВУ, ежегодно умирает около 1 млн. Изучение глобальной распространенности вируса гепатита В в мире позволило отнести Россию к районам со средней эндемичностыо заболевания 8. НВУ, в отличии от возбудителя гепатита С это ДНК содержащий вирус, вследствие чего, описана его уникальная способность встраиваться в специфические участки ДНК клеток печени, инфицированных вирусом, так называемый процесс интеграции 9. Со способностью НВУ интегрировать в геном гепатоцита отчасти связывают процессы канцерогенеза при НВУинфскции. С, развитие ее возможно без предшествующего ЦП 0, 2. Как известно, при НВУинфекции наблюдается широкий спектр клиникоморфологических проявлений, начиная от острой желтушной спонтанно разрешающейся инфекции до персистирования вируса с развитием ХГВ, ЦП и ГЦК 3, , 5, 5, 8. Естественное течение ХГВ может варьировать от бессимптомного до тяжелого и даже фульминантного 3, 5. В патогенезе НВУинфекции рассматриваются репликация вируса в печени и вне ее гетерогенность генотипов и мутации генома вируса иммуногенетическая основа хозяина прямой цитопатический эффект вируса и индуцированные им иммунологические нарушения 3, , 5, 8, 5, 8, 8. По данным ряда исследований НВУ не оказывает прямого цитопатического воздействия на гепатоциты. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в патогенезе повреждения печени при НВУинфекции, как и при гепатите С, ведущую роль играют иммуноопосредованные реакции. В культуре ткани наблюдается рост НВУ без повреждающего эффекта гепатоцитов 3, 8, 8, 9. Цитотоксические эффекты НВУ это результат иммуноопосредованцого повреждения и воспаления, которые в условиях персистенции вируса приводят к нарушению процессов регенерации и формированию фиброза печени 3, 7,2, 0. Исследования на НВУтраисгенных мышах показали, что наличие репликации вируса в печени при отсутствии иммунного ответа не приводит ни к гепатиту, ни к ГЦК в течение всей жизни мышей 9. Основную роль в развитии рака печени отводят хроническому иммунному воспалительному процессу и ответной реактивной гиперплазии инфицированных гепатоцитов 5. Цитокининдуцированные повреждения ДНКаппарата клеток вызывают мутации и ускоренную, по сравнению с неинфицированными клетками, пролиферацию гепатоцитов 5. Ведущую роль иммуноопосредованных реакций в хронизации инфекции и клиническом течении заболевания подтверждает и тот факт, что на фоне незрелой иммунной системы, что наблюдается у новорожденных, носительство НВУ развивается в случаев, при этом течение заболевания крайне благоприятное, у детей до 6 лет в , у взрослых в острая инфекция приводит к хронизации 8, 1, 4. Кроме того, по данным ряда авторов именно на основании реагирования иммунной системы на присутствие вируса выделяют фазы течения ХГВ, длительность и выраженность которых и обусловливают клинику заболевания и скорость прогрессирования процесса в печени 5, 4. Первая фаза фаза иммунологической толерантности характеризуется активной репликацией вируса в клетках печени. В сыворотке крови определяются высокие концентрации НВУ ДНК, при этом поражение печени отсутствует или минимально, уровни трансаминаз в пределах нормы. Эта стадия может продолжаться многие годы пока не наступит срыв иммунологической толерантности с наступлением второй фазы течения инфекции стадии иммуноэлиминации. При этом происходит выраженный иммунный лизис инфицированных гепатоцитов, вследствие чего возникает картина активного гепатита. Одной из возможных причин активизации процесса считают прекращение синтеза и секреции НЬеА вследствие мутаций в ргесогеобласги генома ИВУ 3. У ряда больных, вследствие неполноценности и дефекта иммунной системы полной эрадикации вируса не происходит, и воспалительный процесс приобретает затяжное рецидивирующее течение. Эта стадия может продолжаться до и более лет, и такая тлеющая хроническая инфекция часто приводит к развитию ЦП и его осложнений. У некоторых больных процесс может перейти в третью фазу интеграции, когда репликация вируса уже не наблюдается, геном НВУ встраивается в геном человека.