Синтез новых ациклических нуклеозидных аналогов на основе 5-аминозамещенных производных урацила

• Автор: Солодунова, Галина Николаевна
• Шифр специальности: 13.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 104 с. : 9 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДИЫХ АНАЛОГОВ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Антивирусные свойства ациклических нуклеозидных аналогов
1.2. Общие методы синтеза пиримидиновых ациклонуклеозидов
1.3. Синтез пиримидиновых аналогов ацикловира
1.4. Синтез пиримидиновых аналогов ганцикловира
1.5. Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов, родственных 92,3дигидроксипропиладенипу.
1.6. Синтез производных 5аминоурацила путем С5аминирования 5бромурацила.
1.7. Региоселективное Ыалкилировапие 5аминопроизводных урацила
1.8. Фармакологическая активность производных 5аминоурацила
1.9. Выводы по литературному обзору.
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
5АРИЛАМИНОУРАЦИЛА
2.1. Аминирование 5бромурацила и 5бром6метилурацила первичными ароматическими и жирноароматическими аминами.
2.2. Оптимизация времени реакции 5бромурацила с ароматическими
и жирноароматическими аминами
2.3. Синтез 1бензилоксиметил5ариламиноурацилов.
2.4. Синтез 12феноксиэтил5ариламиноурацилов.
2.5. Синтез 5ариламинопроизводных ациклоуридина.
2.6. Синтез карбоцепных аналогов 5ариламиноациклоуридина
2.7. Выводы по главе 2
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНГИБИТОРНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5АРИЛАМИНОУРАЦИЛА В ОТНОШЕНИИ ВИРУСНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ
3.1. Изучение антиВИЧ1 активности.
3.2. Изучение активности в отношении уридинфосфорилазы.
3.3. Выводы по главе 3
ГЛАВА 4. ЭКС1ГЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4.1. Физикохимические методы исследования и аппаратура.
4.2. Исходные реагенты и растворители.
4.3. Препаративная часть
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Осуществлен синтез новых производных 5-(ариламино)урацила с разнообразными заместителями в положении N1 пиримидинового цикла, обладающих выраженной анти-ВИЧ-1 активностью in vitro и способностью ингибировать уридин-фосфорилазу в микромолярных концентрациях. Т-лимфоцитов в зараженной культуре и не оказывают цитотоксического действия. Разработан альтернативный метод синтеза 1-бензилоксиметил-5-(бензил-амино)урацила и родственных соединений. Внедрение результатов исследования в практику. Выявленные соотношения, связывающие химическое строение Ь! Научно-исследовательского института фармакологии ВолГМУ при целенаправленном конструировании новых производных 5-аминоурацила с заданным типом фармакологической активности. Положения, выдвигаемые на защиту. Использование безводного этиленгликоля в качестве растворителя при аминировании 5-бромурацила ароматическими и жирноароматическими аминами, не содержащими электроноакцепторных заместителей в ароматическом ядре, приводит к сокращению времени синтеза и повышению выхода соответствующих производных 5-(ариламино)урацила. Реакция аминирования 5-бромурацила анилином, бензилами ном и фене-тиламином описывается кинетическими уравнениями первого порядка по 5-бромурацилу, константы скорости реакции коррелируют с основностью соответствующих аминов. Силилирование 5-(ариламино)урацилов гексаметилдисилазаном не затрагивает экзоциклический атом азота в положении С5 пиримидинового цикла и приводит к 2,4-ди(триметилсилилокси)-5-(ариламино)пирими-динам. Ы1 и не затрагивает другие атомы азота гетероциклической системы 5-аминоурацила. Результаты исследования показали, что 1-(со-Арилоксиалкил)- и 1-(со-гидроксиалкил)-производныс 5-(ариламино)урацила представляют собой новый перспективный класс ненуклеозидных ингибиторов вирусспеци-фических и клеточных ферментов, на основе которого целесообразен дальнейший поиск химиотерапевтических лекарственных средств для лечения инфекционных и онкологических заболеваний. Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в - г. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных статей. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 3 страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков, 1 литературную ссылку, в том числе на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов и 5-аминозамещенных производных урацила, в последующих двух главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и фармакологической активности. Глава 4 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ. ГЛАВА 1. Антивирусные свойства ациклических нуклеозидных аналогов. Ациклические аналоги нуклсозидов (ациклонуклеозиды) представляют собой соединения, которые имитируют М-рибозиды или 1:-2'-дезоксирибозиды нуклеиновых оснований. С“ и С у аналогов ацикловира [], кислорода и атомов С и С у соединений, родственных 9-(2,3-дигидроксипропил)аденину [], связи С’-С2 и атома С5 у 9-(2,3-дигидроксипропоксимстил)гуанина []. При этом ациклонуклеозиды, в отличие от своих "нуклеозидных предшественников”, могут как иметь, так и не иметь асимметричных атомов углерода. Повышенный интерес к ациклическим нуклеозидным аналогам обусловлен уникальными противовирусными свойствами этих соединений. Особенности молекулярной организации большинства вирусов таковы, что кодируемые ими вирусспсцифические ферменты имеют значительно более простое строение по сравнению с клеточными. По этой причине нуклеозиды, имеющие определенные "дефекты" в своей химической структуре, могут восприниматься такими ферментами как субстраты, вовлекаться в процессы биосинтеза нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к нарушению различных стадий вирусной репродукции.