Синтез и исследование замещенных пятичленных гетероциклов как потенциальных доноров NO

• Автор: Онучина, Ольга Александровна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 123 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений и обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сиднонимины

1.1. Получение сиднониминов

1.2. МОдонорные свойства сиднониминов.

1.3. Биологически активные производные сиднониминов

2. Оксатрназолы.

2.1. Получение оксатриазолов.

2.2. ЖЗдонорные свойства оксатриазолов

2.3. Некоторые биологически активные производные оксатриазолов.
3. Фуроксяны
3.1. Получение фуроксанов
3.2. ЫОдонорные свойства фуроксанов.
3.3. Некоторые биологически активные производные фуроксанов
4. Биологически активные соединения сочетающие различные
фармакофорные группы.
5. Циклические гуанидины
5.1. Получение циклических гуанидинов
5.2.МОдонорные свойства циклических гуанидинов.
5.3. Биологическая активность циклических гуанидинов
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
6. Синтез ЛалкнлАгидроксимочевин и
Аалкилацетгндроксамовых кислот.
7. Синтез ЖалкнлЖгндроксимочевиных производных зилеутона
8. Биологическая активность полученных соединений
8.1. Изучение фармакологической активности.
8.1.1. Изучение противовоспалительной активности
8.1.2. Изучение анальгетической активности
8.1.3. Изучение антиаллергической активности
8.1.4. Изучение противоязвенной активности
8.1.5. Острая токсичность.
9. Метаболизм гндроксимочевин бензофуранового ряда.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Известно, что такое соединение как оксид азота действует как многофункциональный гастропротективный медиатор влияющий на различные аспекты физиологии желудочнокишечного тракта, включая секрецию бикарбонатов и слизи, тканевой противовоспалительный ответ и др. Поэтому, введение в молекулу препарата ЫОдонорного фрагмента является перспективным направлением в медицинской химии, и получе
ние таких соединений, так называемых пролекарств, на сегодняшний день остается актуальной задачей медицинской химии. Такие пролекарства подвергаются трансформации в организме, с высвобождением непосредственно противовоспалительного агента НПВС и оксида азота. Кроме того, наличие ЫОдонорного фрагмента повышает биодоступность препарата, увеличивая, таким образом, его фармакологическую активность. Наиболее известными примерами таких лекарственных средств на сегодняшний день являются 0аспирин, ЫОдиклофенак и ЫОнапроксен. Лалкилацетгидроксамовых кислот на основе гетероциклических соединений в основном, в ряду производных бензофурана. ЬО, с фрагментами фуроксана, способного выступать в качестве донора оксида азота. Получены новые производные АГалкилгидроксимочевин и Аралкилацетгидроксамовых кислот на основе 3ацетил5гидрокси1бензофурана, а также производные гидроксимочевин, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана потенциального донора оксида азота. Методом ЯМР Н спектрометрии и массспектрометрии установлена структура полученных соединений. Соединения изучены по фармакологическим показателям, характерным для ингибиторов 5липоксигеназы, то есть по противовоспалительной и противоаллергической активностям. Соединения, содержащие в своей структуре
фрагмент фуроксана, были исследованы также на гастропротекторную активность. Проведено исследование метаболизма соединений, проявивших наиболее значимую противовоспалительную активность, и установлены их метаболические превращения i viv. Показана перспективность поиска новых соединений, способных оказывать противовоспалительный и гастропротекторный эффекты. Показано, что проявляемая соединениями противовоспалительная активность по механизму действия ближе к ингибиторам 5липоксигеназы, чем к нестероидным противовоспалительным средствам. Доказано, что основным процессом метаболизма у изученных соединений является гидроксилирование по метильной группе во втором положении бензофуранового кольца, что, повидимому, обуславливает снижение противовоспалительной активности. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова Совершенствование контроля качества лекарственных средств, госрегистрации . Результаты проведенных исследований доложены на следующих конференциях и совещаниях. XII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, апреля г. Москва Синтез и фармакологическое исследование
алкилокси2метилбензофуран3илэтилУУгидроксимочевин. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная летию со дня рождения А. Н. Коста, ноября г. Москва Синтез и исследование гидроксимочевин, содержащих 0донорные фрагменты. Апробация работы проведена на заседании лаборатории медицинской химии ФГУТТ ГНЦ по Антибиотикам февраля г. ММА им. И.М. Сеченова и февраля г. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Обнаружение и подтверждение медиаторной роли оксида азота в организме млекопитающих открыло путь к разработке принципиально новых лекарственных средств. Это связано с тем, что целый ряд различных патологических состояний может возникать в связи с недостатком оксида азота в организме. В настоящее время ведется активный поиск различных соединений, способных служить генераторами оксида азота в организме. Известно, что донорами оксида азота являются соединения, относящиеся к различным химическим группам . На приведенной ниже схеме 1 представлены различные типы доноров 0. Ноноаты
Схема 1. К числу наиболее важных типов гетероциклических соединений, среди которых обнаружены эффективные генераторы оксида азота, относятся сиднонимины, фуроксаны, имидазолы и оксатриазолы.