Влияние оптической изометрии на фармакокинетику препаратов атенолола

• Автор: Чугаев, Дмитрий Владиславович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 114 с. : 7 ил.

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Теоретические основы изомерии, оптической активности.

1.2. Взаимосвязь стереохимии с эффективностью и безопасностью лекарственных средств

1.2.1. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров различных лекарственных средств.

1.2.2. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров атенолола.

1.3. Методики анализа изомеров.

Выводы по главе

Экспериментальная часть

Глава 2. Материалы и методы .

2.1. Материалы, оборудование, реактивы.

2.2. Объекты анализа, содержащие атенолол
2.3. Тактика фармакокинетического исследования.
2.4. Обработка результатов.
2.4.1 .Оценка хроматографических параметров
2.4.2. Статистическая обработка результатов количественного определения
Глава 3. Разработка методики определения изомеров атенолола
3.1. Выбор оптимальных условий разделения изомеров атенолола.
3.2. Приготовление растворов сравнения атенолола.
3.3. Оценка хроматографических параметров разделения изомеров атенолола на выбранных подвижных фазах.
3.3.1. Требования к хроматографическим параметрам
3.3.2. Оценка хроматографических параметров в выбранных
условиях разделения.
3.4. Разработка методики количественного определения
Выводы по главе.
Глава 4. Определение содержания изомеров атенолола в субстанциях и таблетках.
4.1. Определение содержания изомеров атенолола разработанной методикой в образцах субстанций.
4.2. Определение содержания изомеров атенолола и их высвобождение из таблеток различных производителей.
4.2.1. Изучение высвобождения изомеров атенолола из таблеток различных производителей
4.2.2. Изучение соотношения содержания изомеров в зарегистрированных таблетках атенолола разных производителей
Выводы но главе.
Глава 5. Фармакокинетическое исследование изомеров атенолола
5.1. Методика определения изомеров атенолола в плазме крови.
5.2. Анализ фармакокинетических данных
5.3. Динамика концентраций Я,8 атенолола в плазме крови
Выводы по главе.
Общие выводы М
Список литературы


Учитывая различное действие отдельных стереоспсцифических лекарственных препаратов, возникает необходимость в разделении их на соответствующие изомеры, и затем индивидуальное исследование их фармакологических и токсикологических свойств, установления их чистоты с применением современных способов анализа. Для проведения таких исследований необходимо использовать современные специфические методы анализа поляриметрию, хроматографию, спектроскопию ЯМР,
электрофорез и др Таким образом, необходимо изучать лекарственные препараты и биологически активные соединения с учетом их оптической активности, что позволит значительно повысить их фармакологическое действие и снизить токсичность. Важно это и для лекарственных веществ, влияющих на сердечнососудистую систему бетаблокаторов ацебутолол, пропранолол, атенолол, бупранолол, надолол, блокаторов кальциевых каналов никардипин, верапамил, и для других лекарственных веществ. Вс вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования. Цель планируемого исследования. Изучить влияние оптической изомерии на фармакокинетику лекарственных средств, на примере атенолола. Задачи исследования. Разработать методику количественного определения Я и 8энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови. Определить содержание Я и 8 атенолола в субстанциях атенолола различных серий. Определить содержание Я и 8 атенолола в таблетках различных производителей. Изучить фармакокинетику Я и 8 атенолола у здоровых добровольцев после однократного перорального приема. Научная новизна. Разработана методика идентификации, разделения и количественного определения изомеров атенолола методом ВЭЖХ в растворах и плазме крови. Впервые изучены особенности фармакокинетики изомеров атенолола после однократного перорального приема препаратов атенолола различных производителей. Впервые изучено соотношение изомеров атенолола в субстанциях и препаратах разных производи телей. Определена динамика высвобождения и атенолола из таблеток в условиях i vi. Практическая значимость. Полученные результаты показывают необходимость определения и изомеров в препаратах атенолола, при стандартизации и проведении фармакокинетических исследований. Личный вклад соискателя. Автором лично разработана методика количественного определения энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ, определено содержание и атенолола в субстанциях и таблетках атенолола различных производителей, изучено высвобождение и пзомера атенолола в условиях i vi, изучена фармакокинетика изомеров атенолола у пациентов после однократного пероралыюго приема, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Апробация работы. Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сечснова сентября года. Основные результаты работы доложены на ХУм Российском национальном конгрессе Человек и лекарство Москва, г. Науки о человеке Томск, г. Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова в соответствии с плановой темой Совершенствование контроля качества лекарственных средств номер государственной регистрации . Публикации по работе. По результатам проведенных исследований опубликовано 5 печатных работ, в том числе одна в издании, рекомендованном ВАК РФ. ГЛАВА 1. Глава 1. Теоретические основы изомерии, оптической активности. Мы живем в трехмерном мире. Это справедливо на любом уровне от молекулярного до макроскопического. Нигде третье измерение не играет такой важной роли, как в фармацевтической и органической химиях. В е гг. В настоящее время невозможно изучать никакую проблему в этой области без твердого знания стереохимии . Прежде, чем изучать фармакокинетику отдельных изомеров, необходимо рассмотреть теоретические аспекты изомерии, принципы изображения и номенклатуры. Изомеры вещества, которые имеют одинаковый качественный и количественный состав, но разное расположение атомов в молекуле и поэтому обладающие разными свойствами .