Исследование NO-донорной способности нитропроизводных пятичленных нитрогетероциклов

• Автор: Трухачева, Людмила Андреевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 134 с.

1.1. Эндогенный синтез оксида азота. 0 синтазный путь.

1.2. Механизм восстановления ионов в 0 при участии

гемоглобина и миоглобина.

1.3. Механизм восстановления ионов ИОг в 0 при участии фермента

ксантиноксидазы.

1.4. Химическая биология 0.

Глава 2. Методы определения 0 и его метаболитов.

Глава 3. Экзогенные доноры оксида азота

3.1. Гуанидины и родственные соединения.

3.2. Нитроэфиры.

3.3. Органические нитриты.

3.4. 8нитрозотиолы
3.5. Алифатические Снитрозо и Сиитропроизводные.
3.6. Книтропроизводные.
3.7. Сиднонимины и родственные соединения
экзогенные 0 доноры
3.8. Фуроксаны экзогенные ИОдоноры.
3.9. Циклические ИОкиси
Глава 4. Характеристика физико химических методов
использованных в работе
4.1. Сущность полярографических методов анализа.
4.2. Сущность фотометрического метода.
ЧАСТЬ 2. ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ
ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
Глава 5. Исследование гидролиза пятичленных гетероциклов Снитропроизводных пиразола, имидазола, 1,2,4 триазола и
изоксазола как потенциальных доноров 0.
Глава 6. Исследование известных антимикробных препаратов тинидазол, тенонитрозол, ыифуроксазид частных представителей производных Снитрогетероциклов как потенциальных доноров 0
6.1. Исследование химиотерапевтического препарата тинидазол
6.2. Изучение кинетики щелочного гидролиза и 0 донорной активности химиотерапевтического препарата тенонитрозол
6.3. Исследование гидролитических и восстановительных превращений химиотерапевтического препарата нифуроксазид.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Основные различия 0синтазы III типа от 0синтазы I типа относят к концсвым участкам белковой молекулы. Однако аминокислотной последовательности 0синтазы III типа идентичны 0синтазе I типа. Данная изоформа фермента также обнаружена в нейронах мозга гиппокампе, в макрофагах, гспатоцитах, фибробластах, миоцитах, се активность проявляется в различных клеточных культурах и тканях. Этот фермент может находиться как в растворимой, так и в мсмбраносвязанной формах, специфических для разных тканей. При активации синтеза фермента количество образующегося 0возрастает в десятки раз и максимальных значений достигает через часы. Как видно из схемы, превращение Ьаргинина необходимо отметить, что эта реакция стсреоспецифичная, и только из Ьаргинина под действием ЫОсинтазы образуется 0 протекает в две стадии на первой из них с участием НАДФН восстановленный никотинамидадениндинуклсотидфосфат и кислорода образуется ЬИгидроксиаргинин, на. НАДФН образуется оксид азота и Ьцитруллин. Реакция идт с участием пяти электронов, источником, которых выступает НАДФН В качестве кофакторов ИОсиитаза содержит по I молю бИ. БН4, флавина адсниидинуклсотида ФАД, флавинмононуклеогида ФМН и гема на мономерую субъединицу. Следует отметить, что 0 синтазный механизм это синтез оксида, азота в присутствии кислорода. При дефиците кислорода например, при функциональной гипоксии, связанной с усиленным потреблением кислорода, или патологических процессах, протекающих на фоне гипоксии либо ишемии роль 0 синтазного механизма может снижаться, и здесь вступают в действие другие возможные пути образования окиси азота. Еще в году, когда начались работы по изучению метаболизма нитритов в живом ортнизме , и, в частности, действия нитритов на гемоглобин перед исследователями встал вопрос о том, какие соединения являются непосредственными восстановителями ионов ЫОг. Как правило, биохимиков,
токсикологов и врачей интересовало только метгемоглобинобразующее действие ионов К, а не иитритредуктазная активность белков и низкомолскулярных соединений, присутствующих в крови и клетках тканей организма. И до сих пор сам механизм окисления гемоглобина ионами К и сопутствующие этому процессу реакции до конца не выяснены. Показано, что только восстановленный НЬ может восстанавливать ионы в 0. Миоглобин, так же как и НЬ, обладает нитритредуктазной активностью в дезоксиформе. Также было установлено, что восстановление ионов в 0 зависит от активности метНЬредуктазы ,,. Так, при снижении в 1, раза активности метНЬредуктазы в гемолизатах крови в результате хранения при 4С наблюдали во столько же раз и снижение содержания НЬтОкомплексов, образующихся при инкубации гемолизата с нитритами. Это давало основание полагать, что важную роль в реакции восстановления ионов ЖЬ в 0 играет не только , но и активность тех систем, которые участвуют в восстановлении НЬ. В настоящее время известны ферментативные системы восстановления метНЬ НАДНзависимая мстНЬрсдуктаза и неферментативные аскорбиновая кислота и восстановленный глутатиои. Наиболее мощная из этих систем НАДНзависимая мстгемоглобинредуктаза . В работах , представлены данные, свидетельствующие о том, что интенсивность образования Жв ходе нитритредуктазной реакции в раз выше интенсивности 0 синтазной реакции. НЬ крови. Ьаргинин 0 Ы ЫОз 0. Ксантиноксиредуказа ХСЖ эго сложный фермент, состоящий из двух одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит одну молекулу ФАД, один атом молибдена и четыре атома железа, находящихся в составе железосерных кластеров . В живом организме ХЖ существует в виде двух взаимопревращающихся форм ксантин дегидрогеназы, которая преобладает п ууо и ксантиноксидазы ХО. Ксантиндегидрогеназа катализирует зависимое от НАД окисление ксантина до гипоксантина и последующее окисление гипоксантина до мочевой кислоты. Ксантиноксидаза катализирует те же реакции, но не с НАД1, а с в качестве акцептора электронов. При этом образуются , Н2, а из них и другие активные формы кислорода АФК, которые разрушают митохондрии и являются мощными цитотоксически ми агентами.