Химико-фармацевтические аспекты тамоксифена и его Е-изомера

• Автор: Воронцова, Наталья Сергеевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 154 с. : 12 ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фармакологические аспекты тамоксифена и его Еизомсра

1.1. Тамоксифена цитрат первый из противоопухолевых препаратов

антиэстрогенного ряда.

1.2. Механизм действия.

1.3. Фармакокинетика и метаболизм

1.4. Эффективность тамоксифена при раке молочной железы

1.5. Побочные действия и токсичность.

1.6. Аналоги тамоксифена.

Глава 2. Фармакопейный анализ тамоксифена и Еизомсра.

2.1. Фармакопейный анализ субстанции.
2.2. Фармакопейный анализ таблеток.
Заключение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
Глава 3. Исследование физикохимических свойств тамоксифена и
торемифена.
3.1. Препараты.
3.1.1. Тамоксифена цитрат и его Еизомер
3.1.2. Торемифена цитрат и его Еизомер.
3.2. Идентификация методом ИКспектроскопии
3.2.1. Подготовка проб и проведение анализа.
3.2.2. Результаты исследований.
3.3. Идентификация методом УФспектрофотометрии.
3.3.1. Подготовка проб и проведение анализа
3.3.2. Результаты исследований.
3.4. Спектрофотометрия в видимой области
3.5. Заключение.
Глава 4. Количественное определение тамоксифена в таблетках методом спектрофотометрии в видимой области.
4.1. Построение калибровочного графика
4.2. Проведение анализа.
4.3. Количественное определение.
4.4. Обработка результатов
4.5. Заключение по главе
Глава 5. Количественное определение тамоксифена цитрата, тореми
фена цитрата и сопутствующих примесей методом ВЭЖХ
5.1. Разделение Ей изомеров тамоксифена цитрата и торемифена цитрата.
5.1.1. Оборудование и материалы
5.1.2. Оценка хроматографических условий и результаты анализа
5.2. Количественное определение тамоксифена цитрата, торемифена цитрата и посторонних примесей
5.2.1. Подготовка проб и проведение анализа
5.2.2. Обработка результатов.
5.3. Заключение.
Глава 6. Изучение высвобождения тамоксифена цитрата из таблеток
при помощи теста Растворение.
6.1. Оборудование и условия проведения теста
6.1.1. Приготовление рабочего стандартного образца
6.1.2. Приготовление среды растворения
6.1.3. Проведение теста.
6.2. Метод количественного определения тамоксифена цитрата в таб
летках
6.3. Исследование высвобождения тамоксифена цитрата из таблеток
различных фирмпроизводителей.
6.4. Обработка результатов.
6.5. Заключение
ВЫВОДЫ
Список литературы


Сеченова Совершенствование контроля качества лекарственных средств, Номер Госрегистрации . Глава 1. Тамоксифен первый из противоопухолевых препаратов антиэстроген кого ряда. Рак молочной железы РМЖ наиболее часто встречающееся заболевание, поражающее женщин в развитых странах. Его распространнность возрастает и зависит от образа жизни и подверженности людей таким факторам риска, как богатая жирами пища, избыточный вес, поздняя первая беременность, курение, низкая физическая активность, состояние окружающей среды и, возможно, ряд диетических факторов ,,,. В Российской Федерации РМЖ занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин ,,,,. Проведнные в различных странах исследования показали, что РМЖ у большинства больных зависит от содержания в крови эстрогенов, и в этом случае уменьшение влияния эстрогенов за счт подавления их синтеза или блокирования специфических рецепторов, находящихся в опухолевых клетках, приводит к замедлению опухолевого роста ,,. Для достижения подобного эффекта в качестве гормонотерапии первой линии обычно используются антиэстрогены, которые, в силу структурного сходства с молекулой эстрогенов, связываются со специфическими рецепторами, блокируя их и снижая, таким образом, влияние эстрогенов на опухолевые ткани 1,,,,9,1. Большинство клиницистов рассматривают первый и наиболее популярный препарат из группы антиэстрогенов тамоксифен цитрат как золотой стандарт эндокринного препарата для
лечения РМЖ ,9. Таким образом, синтез и выявление противоопухолевой активности тамоксифена, вне всяких сомнений, является одним из важнейших достижений онкологии XX столетия 7. История открытия. В году Артур Велпоул синтезировал молекулу контрацептивного вещества и, совершенно неожиданно, обнаружил его более широкие возможности 1. Доклинические исследования тамоксифена проводились с по годы, а в году впервые тамоксифен был предложен для лечения РМЖ в Великобритании, в в США, а в году был одобрен инспекцией iii в качестве препарата для лечения РМЖ . В настоящее время тамоксифен зарегистрирован в странах мира. Благодаря непрерывным исследованиям и использованию во всм мире тамоксифен был признан препаратом первой линии для эндокринного лечения РМЖ у больных, подлежащих гормональной терапии ,,. В настоящее время тамоксифен широко используется как с лечебной, так и с профилактической целью. С этой точки зрения, наличие у тамоксифена канцерогенных свойств в отношении эндометрия является крайне нежелательным и заставляет вести поиск в направлении создания новых, более безопасных при длительном использовании антиэстрогенов ,,,,9,1,4. Кроме того, на основе проведнных исследований тамоксифен в мае года в Калифорнии был внесн в список канцерогенных веществ 1. Полученные чуть более, чем за лет, данные о механизме действия тамоксифена могут быть разделены на две группы 1,,,6. Вопервых, его антиэстрогенное действие, основанное на изменении нормального клеточного ответа на присутствие эстрадиола, конкурируя с гормоном за связывание с РЭ. В результате образования комплекса эстрадиолрецептор не происходит, и, естественно, клетка не получает сигнала к делению ,,,4,3. Следует отметить, что определять концентрацию рецепторов в опухолях стали уже с середины х годов, что послужило основой для понимания ситуаций, при которых одна часть больных отвечает на эндокринную терапию, а другая нет. ИПФР1, а также способность препарата ускорять апоптоз и снижать метастазирующий потенциал опухоли путм замедления развития кровеносных сосудов . Механизмы воздействия тамоксифена на факторы роста представлены на рисунке 1. Рис. Механизм действия полвадекса тамоксифена и эстрадиола на клеточном уровне Т. Из данных рисунка 1 следует, что тамоксифен 1 конкурентно ингибирует связывание эстрадиола Е2 с рецептором Р эстрадиола 2 вызывает увеличение секреции ингибирующего фактора роста бета i vi 3 угнетает секрецию стимулирующего фактора роста альфа 4 увеличивает активность лимфоцитов естественных киллеров 5 увеличивает уровень белка, связывающего половые гормоны БСПГ.