Синтез, строение, биологическая активность и технология производства 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты : препарата ПОЛИТРИЛ

• Автор: Саттарова, Лейсан Фатиховна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 184 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ

1. СИНТЕЗ И ХИМИЯ ХИНОЛИНОВ И ХИНОЛОНОВ

1.1. Хинолины

1.1.1. Методы синтеза хинолинов.

1.1.2. Общие положения химии хинолинов и нзохинолннов.

1.1.3. Электрофильное замещение.

1.1.4. Нуклеофильное замещение

1.1.5. Нуклеофильное присоединение
1.1.6. Окислительное расщепление циклической системы
1.1.7.1Чоксиды и имиды.
1.2. Свойства производных хинолина и изохинолина.
1.3. Цианиновые красители
1.4. Гидроксихинолины
1.5. Акридины
2. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ХИНОЛИНОВОГО и ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА.
2.1. Производные хинолина, изохинолина, акридина.
2.2. Фторохинолоны.
3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ.
3.1. Принципы поиска лекарственных средств.
3.2. Биологическая активность фторохинолонов.
Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1.1. Методы исследования структуры синтезированных соединений.
2.1.2. Исходные соединения
2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.
2.2.1. Описание технологии получения действующего вещества препарата Политрил. Химизм и стадии процесса.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТА1ИЙ
3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1.1. Изучение острой токсичности.
3.1.2. Противоязвенная активность
3.1.3. Противовоспалительная активность
3.1.4. Определение антителообразующих клеток АОК.
3.1.5. Гипсрчувствительность замедленного типа.
3.1.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.
3.1.7. Сенсибилизирующее действие
3.1.8. Влияние на эффекторную способность Тлимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета
3.1.9. Степень мутагенной активности.
3.1 Эмбриотоксическое действие
3.1 Гематологические показатели крови кур и цыплят.
3.1 Канцерогенная активность.
3.1 Антибактериальные свойства.
3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.2.1. Изучение острой токсичности.6
3.2.2. Противоязвенная активность
3.2.3. Противовоспалительная активность
3.2.4. Определение антителообразующих клегок АОК.
3.2.5. Гиперчувствительность замедленного типа.
3.2.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.
3.2.7. Сенсибилизирующее действие
3.2.8. Влияние на эффекторную способность Тлимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета.
3.2.9. Степень мутагенной активности.
3.2 Эмбриотоксическос действие.
3.2 Гематологические показатели крови кур и цыплят.
Вставить таблицу стр. диссертации
3.2 Оценка воздействия на массу внутренних органов кур.
3.2 Канцерогенная активность.
3.2 Антибактериальные свойства.
3.2 Влияние на структуру печени кур
3.2 Микроморфология клоакальной сумки кур
ВЫВОДЫ
Список использованных источников


Подобный процесс используется в синтезах хинолинов по Скраупу 8, , Дбнеру Миллеру 8, и Комба 8. Синтез хинолина по Скраупу проводят при нагревании анилина с глицерином и серной кислотой в качестве дегидратирующего агента и кислотного катализатора. Окислителем образующейся дигидроструктуры служит нитросоединение, соответствующее исходному амину. Для снижения экзотермичности реакции обычно добавляют сульфат железа II. Первоначально, повидимому, протекает катализируемая серной кислотой дегидратация глицерина, приводящая к образованию акролеина. Вторая стадия сопряженное присоединение анилина к а,непредельному карбонильному соединению. Образующийся интермедиат затем циклизуется, окисляется и дегидратируется ряд этих процессов приводит к хинолину 8, . Близкий к синтезу Скраупа синтез ДбнераМиллера 8, использует вместо глицерина а, 3 ненасыщенные альдегиды и кетоны. Использование последних существенно расширяет возможности метода при синтезе различных производных хинолина, содержащих заместители в пиридиновом кольце. В качестве конденсирующего агента применяется соляная кислота или хлорид цинка. Синтез хинолина по Дбнеру Миллеру также включает стадию окисления дигидрохинолина. Роль окислителя в этом случае выполняет основание Шиффа, присутствующее в реакционной смеси. При введении в реакцию с анилином непредельного альдегида с заместителем в рположении, например кротонового альдегида, образуется 2замещенный хинолин. Образования 4производного при этом не наблюдается. Это согласуется с предположением, что первоначально протекает сопряженное присоединение амина к а, ненасыщенному карбонильному соединению аналогично синтезу Скраупа. Однако, как было показано, при нагревании основания Шиффа, анилина и коричного альдегида в кислой среде в отсутствие воды образуется исключительно 2фенилхинолин. Основываясь на этом факте, можно предложить альтернативный механизм для синтезов Дебнера Миллера и Скраупа. Согласно этому механизму, шиффовы основания представляют собой ключевые интермедиаты процесса. Хинолиновое ядро образуется в результате конденсации двух молекул основания Шиффа через промежуточное образование иона 1,3диазетиния . Синтез хинолинов по Комба основан на взаимодействии анилина с 1,3дикетонами в кислой среде. Образующееся основание Шиффа циклизуется и затем окисляется до 2,4дизамешенного хинолина 8. При использовании ркетоэфиров вместо 1,3дикетонов возможно образование двух изомер
ных хинолинов. Так, взаимодействие анилина с ацетоуксусным эфиром мо жст приводить к 2метилхинолону4 А или 4метилхинолону2 В. При комнатной температуре анилин конденсируется по более реакционно способной кетонной группе Ркетоэфиров кинетически контролируемый процесс. Последующее нагревание сопровождается циклизацией и приводит к хинолону4 А. Взаимодействие анилина с ацетоуксусным эфиром при повышенной температуре 0 0 С способствует образованию анилида ацстоуксусной кислоты термодинамически контролируемый процесс, циклизация которого приводит к хинолону2 В. Основной недостаток всех рассмотренных выше методов синтеза хинолинов связан с возможностью образования смеси изомерных хинолинов при использовании в качестве исходных соединений лзамещенных анилинов. В некоторых случаях происходит преимущественное образование одного из изомеров. Гак, использование 3метоксианилина в синтезе Скраупа приводи главным образом к 7мстоксихинолину. Применение диозамещнных анилинов позволяет избежать образования смеси изомеров. Производные хинолина также могут быть получены при конденсации оаминобензальдегида или оаминоацетофенона с карбонильными соединениями, содержащими аметиленовую группу синтез Фридлендера 0, . Конденсацию обычно проводят в присутствии основания. Ограничения метода связаны с малой синтетической доступностью оаминокарбонильных производных бензола. Возможно использование онитрокарбонильных соединений, более активных в реакциях конденсации вследствие электроноакцепторного характера нитрогруппы. Образование гетероциклической системы происходит при замыкании цикла по атому азота после восстановления нитрофуппы.