Исследование реакции полисахаридальдегидов с С- и N-нуклеофилами с целью создания новых биологически активных веществ

• Автор: Суворова, Ольга Борисовна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 190 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Микробные полисахариды и ттх применение.

2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций.

полисахаридами.

2.2.1. Требования к полимерным матрицам

2.2.2. Основные направления химической модификации полисахаридов

2.3. Периодатное окисление полисахаридов

2.3.1. Модификация на основе полисахарндальдегидов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Периодатное окисление полисахаридов и стандартизация образующихся полиальдегидов
3.2. Исследование реакции полисахарндальдегидов с некоторыми Ынуклеофилами
3.2.1. Сравнение реакционной способности ПА в реакциях с аминами.
3.2.3. Сравнение реакционной способности полисахаридальдегидов в реакциях с производными гидразина.
3.3 Исследование реакции полисахарндальдегидов с фенолами.
3.3.1. Исследование реакции полисахаридальдегидов с фенолом
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдсгида с замешенными фенолами
3.3.3. Исследование реакции полисахаридполиальдегидов с многоатомными фенолами
3.4.Реакции полисахаридальдегидов с гетероциклическими
соединениями
3.3.1. Исследование реакции декстранполиальдегида с урацилом
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдегида с другими производными гидроксипнримидииа.
3.3.3. Исследование реакции полисахарндальдегидов с барбитуровой кислотой.
3.3.4. Исследование реакции декстранполиальдегида с индолом и метилиндолом.
3.5. Исследование реакции полисахаридальдегидов с малоновым эфиром .
3.6. Биологическая активность синтезированных производных полисахаридов
3.6.1. Определение действия полученных соединений на вирус простого герпеса.7
3.6.2. Определение минимальной токсической дозы
3.6.3. Определение антивирусной активности на модели герпетической пневмонии мышей
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
4.1. Материалы и методы
4.2. Химическая модификация полисахаридов
4.2.1. Периодатное окисление полисахаридов.
4.2.2. Синтез производных полисахаридальдегидов с Инуклеофилами.
4.2.3. Синтез производных полисахаридальдегидов с гетероциклическими соединениями
4.2.4. Синтез производных полисахаридальдегидов с соединениями
фенольного ряда
4.2.5 Синтез производных полисахаридальдегидов е малоновым эфиром.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Целесообразно модифицировать полимерами лекарственные субстанции, которые требуют частого и длительного приема, для пролонгации действия препараты с малой терапевтической широтой с целью повышения избирательности действия высокоэффективные биорегуляторы гормоны, витамины, коферменты, которые желательно вводить малыми дозами, но постоянно препараты. Как следует из приведенных примеров, интерес к созданию полимерных биологически активных веществ исходит из стремления свести к минимуму возникающие при лечении лекарственными препаратами побочные воздействия и другие их недостатки. Возможность сочетания биологически активного вещества с полимерным носителем определяется наличием в последнем реакционноспособных функциональных групп. Обычно используют гидроксильные, карбоксильные, амннои альдегидные группы. Если такие группы в исходном полимере отсутствуют, то приходится разрабатывать специальные методы их введения без деструкции или сшивания полимера. Наиболее популярными полимераминосителями являются полисахариды. Почти идеальной полимерной матрицей является декстран На основе декстрана созданы и успешно применяются наиболее аффективные при кровогтотерс и шоке заменители плазмы крови, производимые в нашей и других странах под разными названиями ,6. Важным фактором является способность декстрана полностью выводиться из организма. Конечным продуктом распада декстрана является глюкоза, утилизируемая организмом . На основе декстрана, как носителя, создано значительное число новых лекарственных препаратов ,8,0. Декстраны производятся в промышленном масштабе, они доступны и относительно дешевы. Декстраны удобны для химической модификации, разработаны многие методы химической активации молекулы декстрана 8,,,5. СПХФА под руководством проф. Б.В. Пассета и доц. А.А. Иозепа 7,. Среди других полисахаридов широкое применение нашли производные целлюлозы , и крахмала ,9. Например, соль новокаина с водорастворимой карбоксиметилцеллюлозой целлновокаин оказтась ценным препаратом с пролонгированным действием, который по инфильтрационнон и поверхностной анестезии в три раза превосходит новокаин и действует в раза длительнее Получены и другие аналогичные препараты цешггримекаин 7. Приведенные факты убедительно показывают, что применение полисахаридов позволяет решать задачу создания новых эффективных и безопасных лекарственных средств. Для химической модификации полисахаридов используются многие реакции классической органической химии, химии синтетических полимеров, углеводов. Вопросы химической модификации полисахаридов подробно рассматриваются в многочисленных отечественных и зарубежных обозрениях и монографиях ,, . Присоединение активного лекарственного фрагмента к полисахариду можно осуществлять либо непосредственно через ОНгруппу, либо с предварительной заменой гидроксильной группы на другие более реакционноспособные , , СООН и др. Последнее направление является более перспективным, т. Конкретные методы модификации полисахаридов биологически активными веществами определяют, исходя из выбранных типов связей. БАВ с полимером. Рассмотрим основные методы химической модификации полисахаридов. Сульфатирование полисахаридов на примере маннана, аубазидана и декстрана достаточно подробно изучено в работах ,,. Обнаружено противоопухолевое, гиполипидемическое и антисклеротическое действие многих сульфатированных полисахаридов ,. Способность сульфата дексграна образовывать соединения с различными биополимерами позволяет использовать его для ионной иммобилизации ферментов . За рубежом выпускается ряд лекарственных средств на основе декстрансульфата. Перспективными оказались соли декстрансульфата с канамишшом и другими антибиотиками 5. Для образования химических связей между полисахаридами и лекарственными веществами обычно используют О, или Салкилированис ,6. Неактивированные алкилгалогенилы в качестве алкилирующих агентов применяют редко, т. Я низкомолекулярный фрагмент, в частном случае лекарственная субстанция. ЫАлкилирование протекает неоднозначно и применяется, в основном, для получения четвертичных солей В качестве примера можно привести реакцию алкилирования никотинамида о3хлор2гидроксипропилдекстраном, в результате которой образуется полимерная четвертичная соль, содержащая витамин РР 4.