Химико-фармацевтический анализ метотрексата и изучение его токсичности при гемобластозах у детей

• Автор: Иванов, Алексей Владимирович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : 5 ил.

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1. Метотрексат строение, фармакокинетика и фармакодинамика.

2. Значение высокодозной терапии метотрексатом

3. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и методы, используемые для его проведения в плазме крови.

4. Химикофармацевтический анализ метотрексата обзор фармакопейных статей.

5. Токсичность метотрексата и способы ее оценки

Глава 2. Материалы и методы исследования.

1. Препараты.

2. Отбор проб

3. Определение концентрации метотрексата.

4. Определение показателей СПОЛ методом спектрофотометрии
5. Методика определения ЫАНК в сыворотке крови по Свеннерхольму
6. Методика определения молекул средних масс в сыворотке крови.
7. Методика определения содержания атокоферола и ретинола в плазме крови
8. Методика определения ВМК в суточной моче
9. Методика определения активности каталазы в эритроцитах
. Метод электроэнцефалографии
. Статистический анализ
Глава 3. Результаты собственных исследований.
1. Разработка метода количественного определения метотрексата и его основного метаболита 7ОЫМГх в сыворотке крови больных
2. Разработка нового экспрессметода количественного определения метотрексата в инъекционных лекарственных формах.
3. Качественный и количественный сравнительный анализ 1Мх в инъекционных ЛФ, применяемых в онкологии, различных фирм производителей.
4. Сравнительная оценка методов количественного определения метотрексата в сыворотке крови для проведения ТЛМ.
5. Изучение взаимосвязи метаболизма метотрексата с токсическими проявлениями у детей, страдающих гемобластозами
6. Изучение динамики изменения биохимических показателей у детей, страдающих гемобластозами и получающих химиотерапию
7. Изучение взаимосвязи биохимических показателей с ЭЭГ исследованиями
и данными мониторинга метотрексата.
Заключение.
Выводы.
Практические рекомендации
Список литературы


Фармакокинетика кх также является принципиальным аспектом в развитии системной М1х токсичности и связанной с ней смертностью. Именно поэтому ВДХТ 1УЙх представляет собой именно тот случай, когда необходим тщательный терапевтический лекарственный мониторинг ТЛМ препарата и биохимических показателей токсичности в крови. М1х. Известно, что в основе механизма нейротоксичности лежат различные поражения структур нервной ткани, вызывающие нейрональную и аксональную деструктуризацию и демиелинизацию. Разработка методологических подходов к диагностике и мониторингу нейротоксичности МХх. ЫАНК и ванилминдальной кислот ВМК в крови больных гемобластозами детей. В этом аспекте очевидна актуальность проведенного комплексного исследования. Целью настоящего исследования является разработка современных методов количественного определения М1х в инъекционных лекарственных формах различных фирмпроизводителей и сыворотке крови больных детей, страдающих гемобластозами, а также изучение его токсичности при новых высокодозных режимах применения. Разработать метод количественного определения М1х и его основного метаболита 7ОНМ1х в сыворотке крови больных при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ. Установить возможность применения флуоресцентнополяризационного иммуноанализа ФПИА для проведения количественного определения М1х в инъекционных ЛФ и разработать новый экспрессметод его количественного определения. Провести сравнительную оценку качества лекарственных препаратов М1х, применяемых в детской онкологии. Провести сравнительную оценку методов количественного определения 1Мх в сыворотке крови и выбрать наиболее оптимальный для проведения ТЛМ 1Укх. Изучить взаимосвязь между нарушением элиминации Мгх и его метаболизмом у детей, страдающих гсмобластозами. У детей, страдающих гсмобластозами, изучить динамику изменения биохимических показателей нейротоксичности ЫАНК и ВМК общей токсичности молекулы средних масс МСМ продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов СПОЛ малоновый диальдегид МДА антиоксидантного статуса ретинол, токоферол и каталаза. С помощью корреляционного анализа у детей, страдающих гемобластозами, изучить взаимосвязь биохимических показателей с ЭЭГ исследованиями и данными мониторинга М1х. Впервые разработан экспрессметод количественного определения М1х в инъекционных ЛФ с помощью ФПИА. Впервые разработан метод количественного определения x и его основного метаболита 7x в сыворотке крови больных с помощью ВЭЖХ. Впервые изучен вклад x в развитие нейротоксичности и общей токсичности у детей с гемобластозами. Выявлены биохимические маркеры АНК, ВМК, МДА, каталазы, МСМ, позволяющие проводить оценку побочных действий при химиотерапии до их клинического проявления. Впервые с помощью корреляционного анализа обнаружены взаимосвязи между метаболическими изменениями показателями нейротоксичности, общей токсичности и СПОЛ, значением x в сыворотке крови и ЭЭГданными у детей, страдающих гемобластозами. Разработанный экспрессметод количественного определения x в ЛФ с использованием флуоресцентнополяризационного иммуноанализа позволяет в короткие сроки минут провести количественное определение, что исключает применение недоброкачественного препарата. ВЭЖХ метод количественного определения соотношения концентраций x и его основного метаболита 7x в сыворотке крови рекомендован для оценки и коррекции токсических проявлений x. Разработанные методики биохимической диагностики общей токсичности и нейротоксичности предлагаются для выявления и корректирования побочных действий при химиотерапии x. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова Совершенствование контроля качества лекарственных средств, номер государственной регистрации . НИР РАМН РФ ГУ НИИ ДОиГ и ГУ НИИ КО РОНЦ им. РФФ Изучение общих биохимических механизмов токсичности различных режимов высокодозной химиотерапии при злокачественных опухолях у детей 8 9 НШ.