Ненасыщенные и ароматические производные нуклеиновых оснований - новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции

• Автор: Новиков, Михаил Станиславович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 286 с. : 4 ил.

Они имеют структурное сходство с серией соединений и . В качестве базовых структур, явился цианофениламино4амино,6дихлорбензилпиримидин , который ингибировал на цитопатический эффект ВИЧ1 в концентрации 0,1 рМ. Усилия но модификации структур были направлены на 2,6дихлорбензильный и фениламинный фрагменты структур. Так, замещение атомов хлора на СН3грунпы привело к усилению ПВ свойств цианофениламино,6диметилфениламинопиримидин ингибировал на репродукцию ВИЧ1 в концентрации 0, рМ. Эквивалентную активность проявили цианофениламино,6дибром4метилфениламино и цианофениламино,6дибром4фторфениламинопиримидин , которые имели ИК 0, и 0, рМ, соответственно. Введение в параположение 2,6
диметилфениламинного фрагмента СЫгруппы дало еще большее усиление активности цианофениламино,6диметил4цианофениламинопиримидин ингибировал цитопатический эффект ВИЧ1 в концентрации ИК 0, рМ. Исследования профиля резистентности показало, что указанные соединения в целом обладают высокой ингибиторной способностью в отношении мутантных штаммов ВИЧ1, имеющие единичные мутации. Однако в отношении штаммов ВИЧ1, которые имеют двойные мутации, соединения оказались либо слабоактивны, либо полностью неактивными. Лишь соединение проявило среднюю активность в отношении мутантных штаммов ВИЧ1, имеющие двойные мутации. При введении различных заместителей в положение 5 пиримидинового кольца было найдено, что наибольший эффект оказало наличие атома брома. Так, цианофсниламино,6диметил4цианофениламино5бромпиримидин проявил мощную вирусипгибиторную активность. Соединение ингибировало на репродукцию дикого штамма ВИЧ1 в концентрации 0, рМ и в субпаномоляриых концентрациях как в отношении мутантных штаммов, имеющих единичную мутацию, так и в отношении штаммов, имеющих двойные мутации . Производные 1,3,5триазина являются близкими структурными аналогами пиримидиновых ингибиторов ОТ таких, как . Производные 1,3,5
триазина также проявили мощные антиВИЧ1 ингибиторные свойства. Гак, ,4,6триметилбензилцианофениламиио6амино1,3,5триазин был наиболее активным соединением среди производных 1,3,5триазина, содержащих в положении 2 бензильный фрагмент. Соединение ингибировало цитапатический эффект дикого штамма ВИЧ1 на в концентрации 0, рМ. Замещение метиленовой группы в бензилыгом фрагменте на ЫН или на атом кислорода вело к соединениям с практически эквивалентной ПВ активностью в отношении дикого штамма ВИЧ1. Введение в аминогруппу в положении б различных заместителей или замещение ее на кислородсодержащую или серосодержащую функцию приводило к заметному падению активности. Усиление вирусингибиторных свойств наблюдалось лишь в том случае, когда ЫН2группу замещали атомом водорода. Так было получено несколько мощных ингибиторов ВИЧ1 ,6дибром4метилфениламиноцианофениламино1,3,5триазин , Я Вг, ИК 0, рМ, ,4,6триметилфениламиноцианофениламино1,3,5триазин , Я. СИз, ИК 0, рМ. Однако исследование профиля резистентности соединение и показало, что производные триазина значительно уступают пиримидиновым аналогам в ингибировании мутантных штаммов ВИЧ1, особенно содержащих двойные мутации . Недавно открыт новый родственный класс ненуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ1, в основу которого легло пиразиновая гетероциклическая система. Наиболее активное соединение 2,4диметилфенокси4,5диметил3оксо3,4дигидропиразин2иламинобензонитрил блокировали на
цитопатический эффект в концентрации ИК 0,3 рМ и имело хороший профиль резистентности 2. СИ,
1. Фенилтио3,5,6тризамещснные пиридипНоны имеют структурное сходство с ГЭФТ и его аналогами 4. Подобно производным ГЭФТ, две метильные группы в 3 и 5положениях тиофенильпого фрагмента играют важную роль в проявлении биологической активности. Так, 5метил3нитро4фенилтиопиридинНон был неактивен, 5метил3нитрометилфенилтиопиридин Нон показал среднюю активность ИК 2. М, а 5метил3нитро,5диметилфенилтиопиридинНон показал более мощный противовирусный эффект ИК 0. М.
2. Как и в случае с производными ГЭФТ, замещении атома серы в фенилтиогруппе в 3нитрометилфенилтиопиридинПонах на ЫНфрагмент приводит к полной потере антиВИЧ1 активности.