Методологические принципы доклинического исследования фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств

• Автор: Чистяков, Виктор Владимирович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 265 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакокинетические аспекты распределения лекарственных веществ в организме.

1.2. Аналитические методы, применяемые при

исследовании фармакокинетики лекарственных средств

1.3. Фармакологические аспекты изучаемых лекарственных

препаратов

1.3.1. Антидепрессанты тетриндол, пиразидол, инказан

1.3.2. Ноотропы линоприд, дигам.

1.3.3. Противовирусные препараты арбидол

1.3.4. Антиаритмики нибентан
1.4. Выводы по главе
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ
2.1. Фармакокинетика ТЕТРИНДОЛА
2.1.1. Кинетика в крови.
2.1.2. Распределение по органам.
2.1.3. Выведение
2.1.4. Метаболизм ТЕТРИНДОЛА
2.2. Фармакокинетика ПИРАЗИДОЛА.
2.2.1. Кинетика в крови
2.2.2. Метаболизм ПИРАЗИДОЛА
2.3. Фармакокинетика ИНКАЗАНА.
2.3.1. Кинетика в крови.
2.3.2. Распределение по органам.
2.3.3. Метаболизм ИНКАЗАНА
2.4. Сравнительная фармакокинетика и метаболизм тегриндола, пиразидола, инказана.
2.5. Выводы по главе
ГЛАВА 3. ФАРМАКОКИНЕТИКА НООТРОПОВ
3.1. Методы, хроматография
3.2. Фармакокинетика ЛИНОПРИДА
3.2.1. Кинетика в крови
3.2.2. Распределение по органам.
3.2.3. Кинетика линоприда в амниотической жидкости
3.2.4. Выведение
3.3. Фармакокинетика ДИГАМА.
3.3.1. Кинетика в крови.
3.3.2. Распределение по органам
3.3.3. Выведение
3.4. Сравнение фармакокинетики линоприда и дигама с фармакокинетикой пирацетама.
3.5. Сравнение результатов фармакокинетического исследования с данными токсикологических и фармакологических тестов
3.6. Выводы по главе
ГЛАВА 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА АРБИДОЛА
4.1. Методы
4.2. Кинетика в крови
4.3. Распределение по органам
4.4. Выведение
4.5. Метаболизм АРБИДОЛА.
4.6. Изучение кинетики арбидола и его влияния на репродукцию вируса гриппа А в культуре клеток МБСК
4.6.1. Изучение кинетики действия арбидола на вирусную
репродукцию9
4.6.2.Изучение распределения арбидола в клетках, клеточных
мембранах и внеклеточной среде
4.7. Сравнительное изучение фармакокинетики и биодоступности таблеток АРБИДОЛА 0.1 г, покрытых суспензионной и пленочной оболочками
4.8. Выводы по главе
ГЛАВА 5. ФАРМАКОКИНЕТИКА НИБЕНТАПА
5.1. Методы, хроматография
5.2. Кинетика в крови.
5.3. Распределение по органам
5.4. Выведение
5.5. Метаболизм НИБЕНТАНА
5.6. Выводы по главе
Этапы проведения доклинических исследований фармакокинетики
оригинальных лекарственных средств
ГЛАВА 6. МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Этапы проведения доклинического исследования метаболизма лекарственных средств
6.1. Метаболизм препаратов группы производных этиленимина
дипин, тиодипин, тиофосфамид
6.1.1. Массспектры.
6.1.2. Строение продуктов гидролиза дипина и тиофосфамида
6.1.3. Изучение строения продуктов биотрансформации препаратов дипина, тиодипина и тиофосфамида
6.1.4. Гидразинсульфат ингибитор окислительного десульфирования тиофосфамида и тиодипина
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В последние годы для анализа эндогенных гормоны и экзогенных лекарства, наркотики веществ в биологических жидкостях интенсивно развиваются иммунологические методы, основанные на взаимодействии специфических белковых антител с анализируемым веществом, выступающим в роли антигена. Это радиоиммунный и иммуноферментный
методы. Принципы этих методов и особенности применения подробно рассмотрены в работе. Одним из самых избирательных и чувствительных методов анализа веществ на сегодняшний день является хроматомассспектрометрия комбинация ГЖХ или ВЭЖХ с массспектрометром МС. Метод вобрал в себя высокоэффективную систему разделения хроматограф и высокочувствительную до пикограмм детекцию массспектрометр, работающих в онлайновом режиме. Подробно использование систем ГЖХМС и ВЭЖХМС рассмотрено в работах5,,2,4. Фармакологические аспекты изучаемых лекарственных препаратов. Антидепрессанты тетриндол, пиразидол, инказан. Вторая половина XX века в психиатрии прошла под знаменем интенсивного изучения и внедрения в практику современных психотропных средств, важное место среди которых занимает антидепрессивная терапия. Антидепрессанты являются в настоящее время самым распространенным методом лечения различных расстройств депрессивного спектра. В настоящее время в мире синтезировано более 0 антидепрессантов с различными особенностями спектра фармакологического и клинического действия. Биохимическим субстратом эмоционального реагирования являются медиаторы ЦНС активирующего типа, такие как норадреналин НА, серотонин С, и гаммааминомасляная кислота,0. Депрессивные состояния обусловлены нарушением НА и С обмена. Когда эти биогенные амины не инактивируются и могут накапливаться в синапсе проведение возбуждения по синапсам ЦНС восстанавливается и депрессия купируется. На этом основан механизм действия антидепрессантов за счет улучшения проведения по синапсам, которое
достигается либо инактивацией моноаминоксидазы МАО, либо блокированием обратного нейронального захвата. Первую функцию выполняют ингибиторы МАО, вторую так называемые ингибиторы обратного нейронального захвата или трициклические антидепрессанты 1,. История открытия антидепрессантов АД связана с годом, когда было обнаружено эйфоризирующее действие производных гидразина изоникотиновой кислоты имипрамина первый представитель трициклических АД и ипрониазида первый из группы ингибиторов МАО. Существенным побочным эффектом этих АД является так называемый сырный синдром, связанный с нарушением дезаминирования тирамина, содержащего в сыре, бобовых, копченостях, вине и проявляющийся повышением артериального давления по типу гипертонических кризов, а также токсическим действием на паренхиматозные органы печень, почки. Для современной психиатрии большой интерес представляют антидепрессанты, влияющие преимущественно на серотонинергические процессы. В их число входят ингибиторы моноаминоксидазы типа А
обратимого действия ИМАО А. Вызывая торможение моноаминоксидазы А они приводят к быстрому увеличению внутриклеточной концентрации моноаминов, при этом в наибольшей степени повышается уровень мозгового серотонина1. В условиях эксперимента эти соединения вызывают ряд фармакологических эффектов, сходных с эффектами три циклических антидепрессантов ТА, однако между ними имеется ряд отличительных особенностей. Антирезерпиновые эффекты выражены у ИМАО А в большей степени, чем у ТА. Другим выраженным свойством ИМАО А является способность потенцировать действие предшественников катехол и индоламинов, что не отмечено при действии ТА 5,5. Важное значение в действии ИМАО А имеет их влияние на эффекты тирамина. Обратимые ИМАО А усиливают действие тирамина в значительно меньшей степени, чем необратимые и неизбирательные ИМАО. При клиническом применении обратимых ИМАО А гипертонических сырных реакций отмечено не было. Из новых антидепрессантов ИМАО А обратимого действия наиболее известны из отечественных препаратов ПИРАЗИДОЛ пирлиндол, ЦХЛСВНИХФИ, Россия, ТЕТРИНДОЛ ЦХЛСВНИХФИ, Россия, ИНКАЗАН метралиндол, ЦХЛСВНИХФИ, Россия, бефол Институт фармакологии РАМН, Россия.