Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-ионов

• Автор: Семиколенных, Марина Александровна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Количество страниц: 142 с.

Введение
Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол2,3дионов обзор литературы

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол2,3дионов

1.1.1. Взаимодействие 2,4диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с акетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров Изамещенных 3аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

1.1.4. Превращения 3замсщенных 3пирролин2онов

1.1.4.1. Гидролиз 3ариламино2,5дигидропиррол2онов

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол2,3дионов

1.1.4.3. Окисление тетрагидро2гидроксипиррол2онов

1.1.4.4. 1,3 и 1,5Сигматропные перегруппировки 2,5дигидроЗалкоксипиррол2онов

1.1.5. Превращения 2,3дигидро2,3пирролдионов
1.1.5.1. Восстановление 2,3дигидро2,3пирролдионов
1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3дигидро2,3пирролдионам
1.1.6. Другие методы
1.2. Химические свойства тстрагидропиррол2,3дионов
1.2.1. Реакции с мононуклеофилами
1.2.2. Реакции с бинуклеофилами
1.2.3. Реакции азкилирования и ацилирования
1.2.4. Реакции 4метиленовой группы
1.2.5. Реакции окисления и восстановления
1.2.6. Реакции термолиза и циклизации
л
1.3. Биологическая активность тетрагидропиррол2,3 дионов 3
Глава 2. Синтез и свойства 4,5дизамещенных 1аминоалкил и
1диалкиламиноалкил4ацил5арил3гидрокси3пирролин
2онов
2.1. Постановка задачи .
2.2. Синтез 1 аминоалкил4ацил5арил3гидрокси3пирролин
онов
2.2.1. Синтез 1 3аминопропил4ацил5арил3гидрокси3гирролин2онов
2.2.2. Синтез 1 Ыацетиламиноэтил4ацил5арил3гидрокси3гшрролин2онов
2.2.3. Синтез диметиламинопроиил4ацил5арил3гидрокси
3пирролин2онов
2.2.4. Синтез диизопропиламиноэтил4ацил5арил3гидроксиЗпирролин2онов
2.2.5. Синтез дибутиламинопропил4ацил5арил3гидроксиЗпирролин2онов
2.2.6. Синтез арил4бензоил3гидрокси2оксо3пирролин1шбеизоилметиле2оксопипсразин1 илэтанов
2.3. Синтез 3ароилметилен1Н,4Нгексагидро2хиноксалонов
2.4. Свойства 1аминоалкил и 1диалкиламиноалкил4ацил5арилЗгидроксиЗиирролин2онов
2.4.1. Получение гидрохлоридов 4,5дизамещенных
1аминоалкил4ацил5арил3гидрокси3пирролин2онов
2.4.2. Взаимодействие 4,5дизамещенных 1диал киламиноал кил3гидроксиЗпирролин2онов с нуклеофильными реагентами
2.4.2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами
2.4.2.2. Взаимодействие с гидразином
Глава 3. Экспериментальная часть
Глава 4. Биологическая активность полученных соединений
4.1. Антимикробная активность
4.2. Ноотронная активность
4.3. Противовоспалительная активность
4.4. Диуретическая активность
4.5. Гемостатическая активность
4.6. Двигательная активность и ориентировочная реакция
4.7. Миорелаксирующее действие
4.8. Острая токсичность
Выводы
Список литературы


Обнаружено,что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировинофадных кислот со смесью ароматического альдегида и диэтилен фиамина в молярном соотношении 1 образуются арил4ацилЗгидрокси2оксоЗпирролин1илароилметилен2оксоииперазин1ил этаны. Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с транс1,2диаминоциклогексаном синтезированы 3ароилметилеи1 Н,4Нгексагидро2хиноксалоны. Получено 5 новых соединений. На основании ИК, ЯМР Н и массспектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто соединение. Практическая ценность. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие гемостатической, антимикробной, диуретической и противовоспалительной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ. Наиболее активным является соединение нитробензоилметилен1 Н,4Нгексагидро2хиноксалон, оказывающее противовоспалительное действие, на основании чего был получен патент. Апробация работы. Человек и лекарство Москва,, гг. Рациональное использование лекарств Пермь,. Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, получен патент и тезисов докладов на конференциях различного уровня. Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 2 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 7 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит таблиц. Глава 1. Первая публикация по синтезу тетрагидропиррол2,3дионов была сделана Шиффом и Берти ньи еще в г. Тетрагидропиррол2,3дионы привлекают внимание современных исследователей тем, что обладают относительной доступностью, устойчивостью и высокой реакционной способностью в частности, возможность получать различные производные тетрагидропиррол2,3диопов за счет карбонильной группы в положении 3 гетероцикла, формировать конденсированные гетероциклические системы. Кроме того, изучение биологической активности у представителей данного класса соединений и их производных показало наличие анальгетической, противовоспалительной, ноотропной и других видов активности. Наиболее распространенный метод синтеза тетрагидропиррол2,3дионов является реакция замещенных пировинорадных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа. Часто вместо готовых оснований Шиффа используют смесь ароматического альдегида и арил или алкиламина. Повидимому, на первой стадии реакции образуется основание Шиффа, которое затем взаимодействует с 2оксобутановой кислотой или ее эфиром, образуя промежуточный эфир 4амино2оксобутановой кислоты, который затем циклизуется в пирролдион. Реакция протекает в мягких условиях в инертном растворителе 7, 8, при комнатной температуре 0 или при нагревании , . В качестве исходных могут быть использованы эфиры ацилпировиноградных кислот,, эфиры щавелевоуксусной кислоты, а также натриевые соли эфиров . Для успешного протекания реакции необходимо наличие в молекуле пировиноградной кислоты сильного электроноакцепторного заместителя, активирующего метиленовую группу. В этом случае даже присутствие алкильного заместителя в Рположении замещенного эфира пировиноградной кислоты не оказывает существенного влияния на результат реакции . При использовании алифатических аминов в реакции эфиров 2,4диоксобутановых кислот с основаниями Шиффа образуются соответствующие 1алкилзамещенные 5арил4ацил3гидрокси3пирролин2оны , ,. При использовании незамещенных алкиламинов реакция может осложняться образованием халконов вместо 1алкилпирролидин2,3дионов. О
Я1 А1к, А1кО, Аг Я2 Аг
При взаимодействии ацетата аммония, альдегида и эфира ацилпировиноградной кислоты получаются 5арил4ароил3гидрокси1Н3пирролин2оны . Использование в качестве реагентов оаминофенола, офенилендиамина или транс 1,2диаминоциклогексана независимо от характера исходного эфира ацетилпировиноградной кислоты или ароматического альдегида приводит к соответствующим Зароилметиленбензоксазинонам или хиноксалонам . Перечень реагентов, вступающих в реакцию с основаниями Шиффа, не ограничивается 2,4диоксобутановыми кислотами.