Химико-фармацевтическое изучение и стандартизация лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта ("Циклоплатам", "Сетремед", "Терафтал")

• Автор: Игнатьева, Елена Владимировна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 156 с.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на V Национальном Конгрессе Человек и лекарство Москва, на 2м Международном симпозиуме по фармации, биофармации и фармацевтической технологии Франция, г на 3м Международном симпозиуме по фармацевтической химии Турция, г. НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ и 4 Фармакопейные статьи предприятия. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из Введения, Обзора литературы, 4х глав экспериментальной части, Выводов, Списка литературы и Приложений. Работа изложена на 0 страницах текста, содержит рисунок и таблиц. Библиография включает 1 наименования, в том числе иностранных. Глава 1. Проблема поиска противоопухолевых препаратов среди комплексных соединений платины стала особенно актуальной с момента открытия высокой противоопухолевой активности цисплатина, внедренного в медицинскую практику в х годах XX века. Использование его значительно расширило возможности химиотерапии опухолей 0, 4. Цисплатин ДДП цисдихлордиамминплатинаИ одно из наиболее широко применяемых противоопухолевых лекарств, является комплексным соединением платиныП. Молекулярная масса 9,. Ионы хлора легко отщепляются, и активированное комплексное соединение взаимодействует с нуклеофильными группами ДНК, РНК и белка опухолевых клеток. При этом препарат нарушает конформацию и синтез ДНК 6,1. В настоящее время цисплатин входит в большинство схем комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка, рака яичников, рака мочевого пузыря, предстательной железы, полового члена,
шейки матки, плоскоклеточного рака головы и шеи, мелкоклеточного рака легкого и опухолей других локализаций 4,8,7,,9,6,5. К недостаткам препарата относится сравнительно низкая растворимость его в воде 7,7,4,9. Были предприняты многочисленные попытки создания новых платиновых производных, превосходящих цисплатин по растворимости, избирательности противоопухолевого действия, с иным спектром активности. Эмпирическая формула СбНиИгОДЧ Молекулярная масса 8,. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина схож с цисплатином оба бифункционально связывают нити ДНК, что приводит к гибели опухолевых клеток 9. Карбоплатин
О
отмечается, что противоопухолевая активность карбогшатина сравнима в большинстве случаев с активностью цисплатина 0,1, но доклинические исследования показали, что спеюр токсичности карбоплатина отличается от спектра его предшественника цисплатина. При сравнительном исследовании по определению токсического профиля карбоплатина обнаружено, что он обладает значительно меньшей нефротоксичностью и эметогенностью по сравнению с цисплатином, однако для этого препарата характерна большая миелотоксичность, особенно лейко и тромбоцитопения 0. В I разработана специальная скрининговая программа, в которой новые комплексные соединения должны сравниваться с цисплатином и карбоплатином. Наиболее важные критерии отбора отличия в спектре действия и высокая противоопухолевая активность, отсутствие перекрестной резистентности с имеющимися препаратами, меньшая токсичность, отличия в механизме противоопухолевого действия. Однако большинство из синтезированных и изученных соединений обладали нефротоксичностью и малой растворимостью в воде, либо у них отсутствовали четкие преимущества перед известными аналогами. Тем не менее, несколько отобранных соединений находятся на разных этапах как доклинического, так и клинического изучения . Новый представитель второго поколения платиновых препаратов оксалиплатин оксалатоКДтранс1,2диаминоциклогексанплатинаИ, содержащий один из стереоизомеров 1,2диаминоциклогексана в качестве лиганда, незамещаемого при взаимодействии с молекулой ДНК. Это производное платины отличается от цисплатина по спектру противоопухолевого действия для него показано отсутствие перекрестной резистентности и обнаружена большая скорость взаимодействия с ДНК i vi. Однако препятствием для клинического использования препарата оказалась периферическая сенсорная нейротоксичность 9.