Синтез новых биологических активных веществ на основе 2-тиоурацила

• Автор: Муриити, Алекс Кигунду
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 97 с. : 6 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современная классификация препаратов для лечения депрессии

1.2. Механизм действия антидепрессантов.

1.3. Перспективы создания новых психотропных лекарственных

средств на основе производных пиримидина.

1.4. Методы синтеза аминопроизводных пиримидина

1.5. Выводы но литературному обзору.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

2ТИОУРАЦИЛА
2.1. Получение 6замещенных производных2тиоурацила
2.2. Алкилирование 6замещенных производных2тиоурацила содибромалканами
2.3. Аминирование циклических производных 2тиоуранила
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Реактивы и инструментальные методы исследования

3.2. Методы изучения психотропной активности циклических
производных 2тиоурацила.
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2ТИОУРАЦИЛА
4.1. Определение спектра психотропной активности циклических производных 2тиоурацила
4.2. Изучение нейротропного спектра действия морфолино7метил2,3дигидро5Н1,3тиазоло3,2апиримидин5она.
4.3. Вычислительный прогноз фармакологических свойств тпиперидино и 6Ыморфолино7метил2,3дигидро5Н1,3тиазоло3,2аииримидин5онов.
4.4. Выводы по главе 4
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


По результатам психофармакологического скрининга новых циклических производных урацила выявить наиболее перспективные соединения для углубленных доклинических исследований. Научная новизна. Изучены закономерности взаимодействия производных 2тиоурацила с терминальными дигалогенопроизводными углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолоп прими динов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов. Разработаны методы получения конденсированных производных 2тиоурацила, содержащих фрагменты вторичных гетероциклических аминов пиперидина, морфолина и пиперазина в положении С5 пиримидиновой системы. Проведенный психофармакологический скрининг позволил установить зависимость психотропного действия от структуры полученных соединений. Обнаружено, что наиболее высокой психотропной активностью обладают производные тиазолопиримидина, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидинового цикла, проявляющие антидепрессантную активность. Проведенные исследования показали, что разработанные методы получения производных пиримидина, конденсированных с другими серусодержащими гетероциклами, и выявленные закономерности связи их структуры с фармакологической активностью позволяют получать соединения, обладающие новыми фармакологическими свойствами, в том числе психотропным действием. Научнопрактическая значимость работы. Осуществлен синтез новых циклических производных 2тиоурацила, в том числе содержащих пиперидиновые, морфолиновые и пиперазиновые заместители, обладающих психофармакологической активностью. В результате психотропного скрининга i viv синтезированных веществ выявлены соединения бЫпиперидино7метил2,3дигидро5Н1,3тиазоло3,2апиримидин5он и 6Ыморфолино7метил2,3дигидро5Н1,3тиазоло3,2аииримидин5он , антидепрессантная активность которых сопоставима с имипрамином. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен поиск новых производных 2тиоурацила с выраженными психотропным свойствами. Внедрение результатов исследования. Выявленные соотношения, связывающие химическое строение циклических производных 5Мпиперидиио, 5Тморфолино и 5пиперазино2тиоурацила с их психофармакологическими характеристиками, используются в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ и в лаборатории фармацевтической химии Волгоградского научного центра РАМН при целенаправленном конструировании новых гетероциклических соединений с заданным типом фармакологической активности. Апробация полученных результатов. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в г. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 1 научного доклада. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических
Тема диссертации является составной частью плана научноисследовательской работы НИИ фармакологии и кафедры фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ протокол 4 от декабря года, номер государственной регистрации . Положения, выносимые на защиту. Алкилирование 6метил2тиоурацила и его аналогов 1,2дибромэтаном, 1,3дибромпропаном и 1,4дибромбутаном в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия при температуре 0 С селективно протекает в положение Ь и по экзоциклическому атому серы, что приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов. Реакция тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов с бромом в водноуксуснокислой среде протекает как замещение, не затрагивает атом серы, и приводит к получению циклических производных 2тиоурацила с атомом брома в положении С5 пиримидиного цикла. Бромиды тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов при повышенной температуре вступают в реакцию со вторичными гетероциклическими аминами пирролидином, пиперидином, морфолином, пиперазином и его производными, давая продукты нуклеофильного замещения брома на соответствующий гетероциклический фрагмент без расщепления с еру со держащего цикла.