Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов

• Автор: Дорофеев, Владимир Львович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 474 с. : 2 ил.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Номенклатура лекарственных средств

ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ.

2. Современный фармакопейный анализ

2.1. Требования к лекарственным средствам.

2.2. Гармонизация фармакопейных требований

2.3. Общий технический документ СТО.

2.4. Стандартные образцы

3. Фармакопейный анализ фторхинолонов

3.1. Источники информации .

3.2. Общая информация о фармакопейных фторхинолонах
3.3. Фармакопейные требования к качеству
субстанций фторхинолонов
3.4. Фармакопейные требования к качеству
препаратов фторхинолонов
3.5. Сравнение фармакопейных методик ТСХ и ВЭЖХ
4. Нефармакопейный анализ фторхинолонов
4.1. Химические реакции.
4.2. ВЭЖХ.
4.3. Другие методы
5. Биоэквивалентность воспроизведенных лекарственных средств. Тест растворение
5.1. Исследование биодоступности
и биоэквивалентности
5.2. Тест растворение.
6. Выявление фальсифицированных лекарственных средств
с использованием современных аналитических методов
6.1. Проблема фальсификации лекарственных средств
6.2. Подходы к обнаружению фальсификатов.
Выводы по литературным ДАННЫМ.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
7. Материалы и методы исследования.
7.1. Объекты исследования.
7.2. Оборудование и условия испытаний
8. Вероятная структура и кислотноосновные свойства некоторых фторхинолонов.
9. Анализ фторхинолонов методом
определения температуры плавления.
9.1. Задачи исследования
9.2. Анализ полученных данных
9.3. Выводы по главе.
. Анализ фторхинолонов методом ИКспектроскопии
.1. Задачи исследования
.2. Методика пробоподготовки.
.3. Атлас стандартных ИКспектров фторхинолонов
.4. Анализ ИКспектров фторхинолонов
.5. ИКспектры препаратов фторхинолонов.
.6. Выводы по главе.
И. Анализ фторхинолонов
методом УФспектрофотометрии
.1. Задачи исследования.
.2. Разработка методик пробоподготовки
.3. Анализ УФспектров фторхинолонов
.4. Количественное определение фторхинолонов
с использованием метода УФспектрофотометрии
.5. Выводы по главе
. Анализ фторхинолонов методом ТСХ.
.1. Задачи исследования
.2. Пробоподготовка для анализа
фторхинолонов методом ТСХ
.3. Разработка условий хроматографирования.
.4. Полученные результаты
.5. Выводы по главе
. Анализ фторхинолонов методом ВЭЖХ
.1. Задачи исследования
.2. Параметры пригодности хроматографической системы
.3. Пробоподготовка для анализа
фторхинолонов методом ВЭЖХ.
.4. Определение основных хроматографических условий .
.5. Разработка состава подвижной фазы
.6. Анализ чистоты фторхинолонов
с использованием метода ВЭЖХ.
.7. Количественное определение фторхинолонов
с использованием метода ВЭЖХ
.8. Разработка общей фармакопейной статьи Высокоэффективная жидкостная хроматография
.9. Выводы по главе
. Использование теста растворение для изучения воспроизведенных препаратов фторхинолонов.
.1. Задачи исследования
.2. Препараты офлоксацина
.3. Препараты ципрофлоксацина
.4. Параметры и тест Стыодента.
.5. Выявление фальсификатов
.6. Выводы по главе 4
. Разработка комплексного подхода к выявлению ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
.1. Подходы к анализу основных групп подделок.
.2. Пример использования комплекса
аналитических методов
.3. Выводы по главе.
. Разработка документов, регулирующих
работу С ГСО, ПРИМЕНЯЕМЫМИ ДЛЯ КОНТРОЛЯ
КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
.1. Номенклатура и область применения документов
.2. Основные положения предлагаемой системы ГСО
.3. Общие рекомендации
.4. ОФС Государственные стандартные образцы.
ВЫВОДЫ.
Список литературы


Принимая во внимание вышесказанное и учитывая планируемый выпуск очередного издания Государственной фармакопеи РФ, в данной работе в аспекте гармонизации фармакопейных требований решалась задача создания основных методологических подходов к разработке, производству, распространению и использованию ГСО, применяемых для контроля качества лекарственных средств, а также к использованию современных методов анализа. Европейская фармакопея, 5 издание, г. Британская фармакопея г. Фармакопея США, издание, г. Японская фармакопея, издание, г. Международная фармакопея, 3 издание, том 5, г. I 3 3. В табл. Международной и зарубежных фармакопеях. ФС таблетки пефлоксацина мезилата 0,2 г, покрытые оболочкой 0. Табл. Субстанции фармакопейных фторхинолонов. Метансульфонат пефлоксацина в разных источниках может обозначаться либо как пефлоксацина мезилата дигидрат, либо как пеф
локсацина мезилат, хотя в последнем случае он является тем же самым кристаллогидратом. Солянокислую соль ципрофлоксацина обычно обозначают как ципрофлоксацина гидрохлорид, но реально это вещество является также и моногидратом. В ВР и описаны также лекарственные препараты, содержащие вышеуказанные фторхинолоны. Табл. Фармакопейные препараты фторхинолонов. В табл. ВОЗ I и зарегистрированных отечественными предприятиями , 7, 4,6, 0. Табл. Стандартные образцы фторхинолонов. Офлоксацин
Доступны также стандартные образцы некоторых примесей фторхинолонов кроме РФ. Общий список организаций, поставляющих стандартные образцы, перечислен в соответствующем каталоге ВОЗ 0, который представлен также на се сайте i. ГНЦ по антибиотикам, . ГНЦ по антибиотикам, . I Курск, . Требования ВР к субстанциям фторхинолонов соответствуют требованиям ЕР 5. Поэтому в дальнейшем при описании субстанций мы будем ссылаться только на ЕР, имея в виду, что в ВР содержится такая же информация. Рассмотрим только те показатели, которые имеют непосредственное отношение к исследованиям, проводимым в данной работе. Субстанции фторхинолонов в большинстве случаев представляют собой кристаллические или мелкокристаллические порошки, окраска которых варьирует от практически белой до лимонножел гой. Основания фторхинолонов и флумехин крайне ограниченно растворяются в воде по фармакопейной градации очень мало растворимы или практически нерастворимы. Растворимость несколько увеличивается в некоторых полярных органических растворителях этанол, метанол. Поскольку фторхинолоны являются амфолитами кроме флумехина и некоторых других нефармакопейных субстанций ибафлоксации, ирлоксацин и надифлоксацин, их растворимость резко увеличивается в растворах сильных или средней силы кислот и оснований. Соответственно, гидрохлориды и мезилаты фторхинолонов легко растворимы в воде. Растворимость флумехина увеличивается только в щелочной среде. Основания фторхинолонов и флумехин растворяются в концентрированном растворе аммиака. В ряде случае фармакопеи также указывают на способность оснований фторхинолонов растворяться в ледяной уксусной кислоте, что, безусловно, делает болсс удобным их количественное определение методом неводного титрования. В табл. ЕР, ШР и 1Р регламентируют при установлении подлинности сравнение ИК и УФспектров испытуемой субстанции со спектрами стандартных образцов. Л5 при установлении подлинности регламентирует сравнение ИК и УФспектров испытуемой субстанции со стандартными спектрами находятся в приложении к ЗР. В ФС регламентируется определение максимумов и минимумов в УФспектре испытуемой субстанции, а также сравнение с УФспектром ГСО. ИКспектр пефлоксацина мезилата дипдрата и соответствующего стандартного образца получают после отделения пефлоксацина в внде основания экстракция из водного раствора 7,4 дихлорметаном метиленхлоридом с последующей сушкой. ТСХ в ЕР при установлении подлинности пефлоксацина мезилата дипдрата проводят для метансульфоновой кислоты мезилат и сравнивают хроматограммы испытуемого раствора и раствора метансульфоновой кислоты качества реагент в воде. В ФС ТСХ проводят собственно для пефлоксацина и сравнивают хроматограммы испытуемого раствора и раствора ГСО пефлоксацина мезилата. Табл. Установление подлинности субстанций фторхинолонов. ОВ оптическое вращение. КР качественная реакция. ЕР для флумехина и ДР для эноксацина регламентируют проведе ние реакции на органически связанный фтор после минерализации.