Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот

• Автор: Рудакова, Галина Васильевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 146 с.

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Пероральная терапия инсулиннезависимого сахарного диабета

1.2. Поиск потенциальных антидиабетиков среди моно и дикарбоновых кислот и их производных

2. Химическая часть исследований

2.1. Синтез моноамидов и ацилгидразидов фталевой кислоты

2.2. Синтез моноамидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты

2.3. Экспериментальная химическая часть

3. Фармакологическая часть исследований

3.1. Материалы и методы

3.2. Зависимость гипогликемической активности амидов и ацилгидразидов фталевых кислот от химической структуры
3.3. Гипогликемическая активность пиридиламидов фталевых кислот
3.4. Гипогликемическая активность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты
3.4.1. Однократное введение интактным животным разных видов через рот или внутрибрюшинно
3.4.2. Однократное введение через рот крысам с аллоксановым диабетом
3.4.3. Повторное введение через рот крысам интактным и
со стероидным диабетом
3.5. Механизм противодиабетического действия изоникотиноилгидразида фталевой кислоты
3.5.1. Влияние на гиногликемический эффект инсулина
3.5.2. Влияние на гипогликемический эффект гликлазида
3.5.3. Влияние на метаболические эффекты адреналина
3.5.4. Влияние на синтез гликогена
3.5.5. Влияние на толерантность к пищевой нагрузке
3.5.6. Влияние на атерогенные свойства крови
3.6. Острая токсичность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты
4. Заключение
5. Выводы
6. Практические рекомендации
7. Литература 0
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Большой интерес представляют препараты с относительно короткой продолжительностью действия, для которых вероятность развития явной гипогликемии мала и которые восстанавливают раннюю фазу секреции инсулина, отсутствующую у больных сахарным диабетом второго типа. Одним из подобных пероральных гипогликемических средств является натеглинид. Натеглинид является структурным произодным Ефенилаланина. Фенилаланин, подобно другим аминокислотам аргинин, лейцин, лизин и др. Этот эффект натеглинида превосходит таковой фенилаланина в раз. Механизм действия препарата связан с избирательным влиянием на АТФзависимые калиевые каналы рклсток. В отличие от производных сульфоиилмочевины эффект натеглинида развивается значительно быстрее и продолжается всего мин. Действие же препарата зависит от уровня глюкозы в крови он увеличивает чувствительность рклеток поджелудочной железы к глюкозе, не нарушая процесс базальной секреции инсулина 1. Особенностью препаратов группы бензимидазола диабенол является комбинированный тип противодиабетического действия. При пероральном введении здоровым крысам из расчета мгкг препарат уже через 2 часа снижает уровень гликемии на ,9, а спустя 5 часов на ,8. У крыс со стреитозотоциновым диабетом он за 3 часа опыта уменьшает содержание глюкозы в крови на ,4 и на протяжении первого часа после пероральной нагрузки глюкозой сдерживает прирост гликемии. В экспериментах на собаках с удаленной поджелудочной железой препарат в 2,7 раза усиливает гипогликемический эффект экзогенного инсулина и на повышает его активность у крыс с модельным диабетом. В опытах с гемидиафрагмой крысы он активизирует инсулиновый транспорт глюкозы из буфера в мышечную ткань его коэффициент поглощения составляет ,6 мг глюкозыг диафрагмы крысы, что сопоставимо с эффектом гликлазида. На моделях инсулинорезистентности у старых крыс и на фоне повторного введения животным инсулина диабенол усиливает периферическую утилизацию глюкозы. Препарат в 4 раза повышает секрецию инсулина, Кроме того, он снижает агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, перекисное окисление липидов, стимулирует фибринолиз ,. Группа карбамоилметилбензойной кислоты репаглинид, как и производные сульфонилмочевины, стимулирует секрецию инсулина, имея, однако, принципиальные отличия. Репаглинид стимулирует секрецию инсулина Р. АТФзависимые калиевые каналы. Это приводит к подавлению выхода из клетки ионов калия и к деполяризации мембраны, что усиливает поступление ионов кальция из внеклеточного пространства через вольтажзависимые кальциевые каналы внутрь клетки ,. В плане подавления калиевых каналов ркпеток репаглинид в концентрации нмольл обладает такой же активностью, как
сульфонилмочевинный антидиабетик глибенкламид в концентрации нмольл . В 3клетках мышей имеется высокоаффинное место фиксации препарата коэффициент связывания 3,6 нмольл, к которому глибенкламид обладает меньшей аффинностью ,4 нмольл, а также высокоаффинное место связывания глибенкламида ,8 нмольл, аффинность к которому препарата репаглинид мала 9 нмольл. Инсулинотропная активность репагл инида в 5 раз выше, чем глибенкламида. Исследования показали также различный механизм действия репаглинида и препаратов сульфонилмочевины на Рклетки, находящиеся в состоянии метаболического стресса. В изолированных островках мыши, перфузируемых Оглюкозой в концентрации мМ, добавление 2,4динитрофенола в концентрации . Реакция инсулина на глибенкламид и глиборнурид в присутствии динитрофенола, напротив, значительно нарушалась 4. К производным сульфокислот относится гуакарбен гуанидиниевая соль 2,4дихдор5карбоксибензолсульфокислоты и таурин соаминосульфоновая кислота. Гуакарбен снижает уровень гликемии как у здоровых, так и у больных аллоксановым диабетом животных разных видов, при длительном введении оказывает стимулирующее влияние на центральную нервную систему крыс по показателям хроиаксиметрии . Препарат обладает экстрапанкреатическим действием, заключающимся в потенцировании эндогенного и экзогенного инсулина, активизации тканевого транспорта глюкозы, гликолиза и гликогеногенеза, в угнетении кишечной абсорбции глюкозы, адреналинового гликогенолиза и липолиза. Кроме того, гуакарбен снижает выраженность перекисного окисления липидов, обладает антиатерогенным действием ,.