Синтез, свойства и биологическая активность 3-ароил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов

• Автор: Рассудихина, Наталья Анатольевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 147 с. : 14 ил.

Введение
Глава 1.Синтез, свойства и биологическая активность 1,4бензоксазинов обзор литературы

1.1 .Методы синтеза 1,4бензоксазинов

1.2.Химические свойства 1,4бензоксазинов

1.2.1.3кетоморфолин

1.2.2.Взаимодействие 3ароилмстилен1,4бензоксазин2онов с оксалил хлоридом

1.2.3.Взаимодействие с ОН и мононуклеофильными реагентами

1.2.4.Взаимодействие 1 ароил1,2дигидро4Нпирроло5,1 с1,4бензоксазин1,2,4триона с бинуклеофильными реагентами

1.2.4.1 .Взаимодействие с 1,2ЫН,1М бинуклеофильными реагентами

1.2.4.2.Взаимодсйствие с 1,3 и 1,4М1Н бинуклеофильными реагентами

1.2.4.3.Взаимодействие с 1,4 8Н,1 бинуклеофильными реагентами

1.2.4.4.Взаимодействие с 1,4 МН,ОН бинуклеофильными реагентами
1.2.4.5.Взаимодействие с СНнуклеофилами
1.2.5.Термолиз
1.3 .Биологическая активность замещенных 1,4бензоксазинонов 3
1.4.3аключение
Глава 2.Синтез и свойства замещенных 3ароил3,4дигидро,4бензоксазин2онов обсуждение полученных результатов
2.1 .Постановка задачи
2.2.Взаимодейсгвис эфиров ароилпировиноградных кислот с аминофенолами
2.2.1 .Взаимодействие эфиров АПВК с о и маминофенолами
2.2.2.Взаимодействис эфиров АПВК с 2амино4этилсульфонилфенолом
2.2.3.Взаимодействие эфиров АПВК с 2амино4хлорфенолом
2.2.4.Взаимодействис эфиров АПВК с 2амино4метилфенолом
2.2.5.Взаимодействие эфиров АПВК с 2,4диаминофенолом
2.2.6.Взаимодействие эфиров АПВК с 2аминопсульфокислотой
2.2.7.Взаимодействие эфиров ЛПВК с 2амино5метилфенолом
2.2.8.Взаимодействи эфиров А ВК с 2амино5нитрофенолом
2.2.9.Взаимодействие замещенных ортоаминофенолов с акетоглутаровой кислотой
2.2Взаимодействие АГК и их эфиров с 2аминоЗгидроксипиридином
2.3.Химические свойства замещенных 1,4бензоксазин2онов
2.3.1 .Взаимодействие с электрофильными реагентами
2.3.1.1.Реакция с оксал ил хлоридом
2.3.1.2.Реакция с фенилизоцианатом
2.3.2.Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами
2.3.2.1. Реакция с параголуидином
2.3.2.2.Реакция с бутиламином
2.3.3.Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами
Глава 3 .Экспериментальная часть
Глава 4.Биологическая часть
Выводы
Список литературы


С целью изучения свойств полученных соединений, а так же синтеза новых биологически активных соединений, нами было изучено взаимодействие бснзоксазинонов с гидразин гидратом, с фенилизоционатом, бутиламином, птолуидином и оксалил хлоридом. Результаты работы доложены на ой юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием Вопросы теоретической и практической медицины Уфа, , на Всероссийской конференции Техническая химия. Достижения и перспективы Пермь, , на 5ой научной школеконференции по органической химии Казань, , на конференции Саратов, и др. По материалам диссертации опубликовано две работы в центральной печати, одна статья в сборнике и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня. Диссертационная работа общим числом 3 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, приложения и выводов, содержит таблиц. Список литературы включает наименований работ отечественных и зарубежных авторов. ГЛАВА 1. Известно, что 6членные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами являются основой для получения большого количества биологически активных веществ, ряд которых используется в качестве современных высокоэффективных лекарственных препаратов. К соединениям этого ряда относятся производные 1,4бензоксазинона, которые широко используются в синтетической органической химии, а ряд этих соединений обладает различными видами биологической активности. Наряду с 1,4бензоксазинами существуют их структурные изомеры 1,3бензоксазины, которые подробно изучены и в литературе имеется ряд обзоров , посвященных синтезу и превращениям этих соединений, их биологической и терапевтической активности. Как уже было отмечено, так как сообщений о превращениях 1,4бензоксазинов и их биологической активности гораздо меньше, в основном в иностранных источниках, поэтому представляло интерес обобщить литературные данные, касающиеся этих соединений, что позволит расширить диапаюн исследований в этом направлении и осуществить синтез веществ, потенциально обладающих высокой биологической активностью. Восстановленный 1,4бензоксазин обычно называют феноморфолином или бензоморфолином 1. Исходный аминофенол подвергали действию хлорэтанола, затем обрабатывали хлороводородом при нагревании, к образовавшемуся продукту добавляли щелочь, что приводило к образованию искомого феноморфолина 1
ГдН2 С1СН2СН2ОН МНСНгСН. Подобное замыкание гетероциклического кольца но атому азота типично для большинства синтезов феноморфолинов. Так, восстановление лметил2нитрофеноксиметилкетонов, образующихся в реакции хлорацетона с соответствующим фенолом, дает с хорошими выходами замещенный феноморфолин 3, в ряде случаев с примесью 7хлорпроизводного
сн. Можно использовать также каталитическое восстановление онитрофеноксиацетонов. ОСН2СОМН2
Обработка бромом Ыацетил оаминофенилаллилового эфира с последующей циклизацией в хлористоводородной кислоте приводит к 3
бромметилфеноморфолину. Еще один двухстадийный метод синтеза 2замещенных3,4дигидро2Н1,4бензоксазинов8, 9основан на образовании С1М связи путем открытия цикла эпоксида подходящим азотсодержащим нуклеофилом. Оптимизация реакционных условий приводит к выводу, что лучшие результаты могут быть достигнуты без растворителя а в течение 1 часа. Образование 1,4бензоксазинового кольца через нуклеофильное замещение фтораниона протекает под действием ВиОК. Так, Ытозил2феноксиметил 1,4бензоксазин а образуется с выходом, при обработке а ВиОК в течение мин. ЯЬ с выходом через час. Удаление Ытозилыюй группы дает незащищенный 1,4бензоксазин а, 5Ь. Переход Ь в соответствующий амид подтверждается закрытием кольца без рацемизации. Обнаружено так же, что бензилоксиметшоксиран 2Ь образует 2Ы2фторфенил2гидрокси3бензилоксииропилтолуен7сульфонамид 2ДЬ с выходом после 2 часов. ВиОК частями. Последний ЗЬ переходит в
, К2СВпЕМС1, С й, ВиЮК, ТНР, ш, 3, ОМЕ, С. ЗКетофеноморфолин таутомсрен с 3окси1,4бензоксазином, который, повидимому, может существовать в двух формах. Спектральные данные показывают, что преобладающей является амидная форма
В литературе описаны два общих метода синтеза этих соединений.