Синтез, строение и свойства производных пиранодипиримидинов и изучение их биологической активности

• Автор: Мещеряков, Михаил Петрович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 165 с. : ил

1. Введение.

2. Обзор литературы.

3. Обсуждение результатов.

3.1 Алкильные производные 2тиобарбитуровой кислоты, 5,5илиденбис2тиобарбитуровых кислот и 5Япирано2,6,5Г дипиримидинов .
3.2 Реакции замещенных 4,6дигидроксиииримидинов с ароматическими, алифатическими, гетероциклическими альдегидами, альдегидо и кетонокислотам и.

3.3 Циклодегидратация производных 5,5шшденбиспиримидинов

3.4 Синтез 5арил4,6дихлор5Яиирано2,3с,5сГдипиримидинов и их реакции с О и Ынуклеофильными агентами
3.5 Изучение кислотных свойств 5арил2,8дитиоксо1,2,3,4,6,7,8,9октагидро5Япирано2,3с6,5с,дипиримидин4,6дионов

4. Биологическая активность полученных соединений.

4.1 Определение действия полученных соединений на вирус герпеса

4.2 Оценка антимикробного действия полученных веществ.

4.3 Изучение антигипоксического действия полученных соединений
4.4 Изучение влияния синтезированных соединений на гуморальный иммунный ответ в экспериментальных условиях
5. Групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения пиранодипиримидинов
6. Экспериментальная часть
7. Выводы.
8. Список литературы
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Дигидроксипиримидин и 2тиобарбитуровые кислоты представляют значительный интерес с точки зрения возможности использования их как базовых соединений для синтеза новых БАВ. Алкилирование, аралкэширование, арилирование производных 2тиобарбитуровой кислоты и их некоторые реакции. Производные 2тиобарбитуровой кислоты интересные и сложные объекты, т. Выяснение закономерностей направления реакции с электрофильными агентами по тому или иному центру и факторов, влияющих на этот процесс, представляется важным, поскольку это имеет большое значение для освоения направленного синтеза БАВ пиримидинового ряда. Классической реакцией для изучения двойственной реакционной способности амбидентных анионов является реакция алкилирования. Имеющиеся в литературе данные отрывочны и весьма малочисленны. Важная особенность 2тиобарбитуровой кислоты и ее производных способность к прототропным превращениям 7. В растворах 2тиобарбитуровой кислоты существует таутомерное равновесие между енольной ЕФ и дикетонной формой КФ, причем 2тиобарбитуровая кислота более склонна к енолизации, чем барбитуровая кислота. Это ее свойство авторами работы 7 связано с повышенной поляризуемостью молекулы тиобарбитуровой кислоты, способствующей стабилизации енольной формы. Изучение метилирования дианиона 2тиобарбитуровой кислоты I в воде диметилсульфатом и метилиодидом показало, что в результате реакции с высоким выходом образуется 2метилтио4,6дигидроксипиримидин II, т. Ян СНзООг. Метилирование алифатическими спиртами в присутствии кислот Льюиса эфирата 3, бв НС1 протекает селективно по атому кислорода, причем в случае использования в качестве катализатора эфирата 3 выход единственного продукта IX б, X б выше, чем при использовании НС1. Более высокая эффективность 3 как катализатора объясняется склонностью его образовывать комплексы стиобарбитуровой кислотой . С2Н5 а, СН3 б, С3Н7 в. С4Н9 г, июС4Н9 л
Имеются сведения о том , что при алкилироваиии 2метилтио4,6дигидроксипиримидина И диалкилсульфатами были получены соответствующие 4алкоксипроизводные. Для изучения влияния природы растворителя на направление метилирования 2тиобарбитуровой кислоты 8, реакцию проводили в апротонных растворителях различной полярности диэтиловом эфире, ТГФ, нитрометане, ДМСО. Исходя из строения 2тиобарбитуровой кислоты 7, предполагалось, что в реакции с жестким алкилирующим агентом диазометаном, согласно теории ЖМКО 9, метилирование будет происходить по наиболее электроотрицательному, жесткому центру амбидентного аниона атому кислорода. V в соотношении , соответственно. Таким образом, в случае 2тиобарбитуровой кислоты наблюдается конкуренция между продуктами замещения по атому серы и кислорода, причем преимущественно реакция протекает по атому серы. Увеличение полярности растворителя способствует возрастанию доли метилирования по более электроотрицательному центру 8,. Сильное влияние на реакционную способность амбидентных анионов оказывают заместители. Так, если 4оксопиримидин XI реагирует с галогеноалканами с образованием смеси Ы, замещенных или смеси М1, Ч3алкил и Оалкилзамещенных, то 2алкилтио4оксопиримидины XII в аналогичных реакциях образуют продукты замещения или только по атому IX или смесь Ы3 и Оалкилпроизводных . При алкилировании 2,6дитиогшримидина в условиях межфазного катализа реакция протекает по наиболее мягкому центру атому серы или атому углерода, соответственно . Полученные данные об алкилировании 2тиобарбитуровой кислоты и ее аналогов галогеноалканами и диметил сульфатом свидетельствуют, что направление алкилирования реакционная способность конкурирующих центров амбидентных анионов в реакции алкилирования определяется строением аниона видом сопряженной системы, распределением в ней отрицательного заряда и способностью аниона к прототропии, природой алкилирующего агента, а также существенно зависит от свойств растворителя. Алкиларалкилтиопроизводные барбитуровой кислоты XIV аж были синтезированы из алкиларалкилпроизводных XIII в этиловом спирте при добавлении каталитического количества ацетата натрия. В результате взаимодействия соединения XIII с хлоруксусной кислотой или ее эфирами в спирте были получены карбоксиметилтиопиримидин XV и его эфир XVI .