Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов

• Автор: Аветисян, Сатеник Вагеевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 249 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1. Обзор литературы.

1.1 Способы получения изохинолина и его производных.

1.2. Биологическая активность производных изохинолина

2. Экспериментальная часть

2.1. Синтез замещенных изохинолинов и их ациклических

аналогов.

2. Методы прогнозирования биологической активности синтезированных соединений.

2.3. Исследование биологической активности синтезированных соединений

2.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4спироциклопентан1,2,3,4тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.
2.4.1. Методы стандартизации производных 4спироциклопентан1,2,3,4тетрагидроизохинолинов на примере 6,7диметоксинитрофенил1,2,3,4тетрагидро1 спироциклопентан1,4изохинолииа VI д.
2.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида Ы1фенилциклопентилметил 2морфолин4илпропанамида Х1П г Морфоцик
л амида
3. Обсуждение результатов.
3.1. Синтез замещенных ди и тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.
3.1.1. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства нитрилов ,4диметоксифенилциклопентан1карбоновых кислот и их производных
3 1.2. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства замещенных 4спироциклопентан3,4дигидро и 1,2,3,4тетрагидроизохинолинов V бе, VI ае
3.1.3. Реакции алкилироваиия и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов синтез производных Ы4спироциклопентан
1,2,3 тетрагидроизохинолинов
3.1.4. Синтез некоторых ациклических аналогов тетрагидроизохинолинов производных 1 арил1 аминометилциклопентанов
3.2. Результаты прогноза биологический активности синтезированных соединений
3.3. Некоторые сведения о биологической активности синтезированных соединений. 5
3.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4спироциклопентан1,2,3,4тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов
3.4.1. Установление подлинности гидрохлорида 6,7диметокси1 3 нитрофенил1,2,3,4тетрагидро1 Яспиро циклопентан1,4изохинолина VI д.
3.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида 1Ч1фенилциклопентилметил 2морфолин4шшропанамида XIII г Морфоцикл амида.
4. Выводы
Список цитируемой литературы


Депротонирование последних под действием пиридина безводного сопровождается замыканием пиррольного кольца и приводит к образованию спироциклоизохинолинов 2 с хорошими выходами . Взаимодействием изохинолонов 0 с хлорацетилхоридом был синтезирован толил2,3,4,5тетрагидро1пирроло2,3 сизохинолон1,5дион 1 б
V
1. Система изохинолина является одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении в числе азотистых гетероциклических соединений. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма обширен среди них встречаются вещества сердечнососудистого действия , 2,6, соединения с противоопухолевой активностью , , обезболивающие и противовоспалительные средства 5, 0, спазмолитики и т. Несмотря на столь большое разнообразие физиологического действия изохинолинов, существует их химическая общность, выражающаяся в однотипности основного гетероциклического скелета молекулы. Ярче всех свойств у изохинолинов выражено сосудорасширяющее действие. При этом, физиологическое действие лекарственного вещества может быть направлено
либо на мышц7, либо на. Миотропные сосудорасширяющие средства понижают также тонус гладких мышц внутренних органов, поэтому их называют миотропными спазмолитиками. К ним относятся такие производные изохинолина, как папаверин 3, ношпа 3 и ряд папавериноподобных препаратов 3, 9. Папаверин впервые был открыт в г. Мерком в опии. Строение его установлено путем изучения продуктов распада, а затем подтверждено синтезом 7
Папаверин понижает тонус и уменьшает сократительную активность гладких мышц внутренних органов и сосудов, оказывая в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Вбольших дозах он снижает возбудимость, сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость, оказывая также некоторый седативный эффект. Папавериноподобные препараты, найдены среди самых разных классов органических соединений. Если же в метиленовую группу, связывающую изохинолиновое и бензольное ядра, ввести гидроксильную группу, то токсичность молекулы увеличивается. Удаление метиленовой группы приводит к нейпаверину 5 . Частичная замена метоксильных групп этоксильными ведет к соединениям, имеющим небольшие преимущества перед папаверином , однако аналог октаверин 6 с триэтоксифенильным радикалом в несколько раз активнее папаверина , . Несмотря на преимущества рассмотренных соединений перед папаверином, они не нашли широкого практического применения изза нежелательных побочных эффектов. Дальнейший поиск спазмолитиков в этом ряду привел к получению 1аминоалкил изохинолинов Так, Б. Гош с сотрудниками, конденсируя. С целью сравнительного изучения физиологической активности поиски велись. Ш 0Ме. К . СэН,0 . Из других спазмолитиков, производных 3,4дигидроизохинолина следует отметить 1алкилпроизводные 1, синтезированные Сугасава С. Введение атома галогена в бензольное кольцо бензилизохинолинов и соответствующих 3,4дигидропроизводиых, как отмечают ВиелС. СН2. МсО МН2МсО. Дчт. Х . Согласно данным В. Кевовиллера, бром4,5диметоксибензилэтокси3,4дигидроизохинолин 2более активен и менее токсичен, чем папаверин или его тетраэтоксианалог перпарин 3 8. Фторпроизводные изохинолина изученьь Бельштейном Д. Дайком С. Берберин встречается в природе корнях и листьях барбариса и в ряде других растений. Обладает химиотерапевтической активностью, применялся для лечения лейшманйоза и малярии, как желчегонное средство при хроническом гепатите, холецистите, желчекаменной болезни. Варьирование структуры папаверина приводит к соединениям, обладающим разными видами биологической активности 8. Фармакологическое изучение версидина 6 показало наличие у производных не только спазмолитического, но и аналъгетического действия , 7. Виель С. Замена экзоциклической фенильной группы в 1бензилтетрагидроизохинолинах 8 пиридиновой приводит к существенным изменениям биологических свойств. Так, пиридилмстил6,7димстокси1,2,3,4тетрагидроизохинолин 9 проявляет гипертензивные свойства 1. Сравнительно простые тетрагидроизохинолины. Дальнейшие исследования показали, что наличие ненасыщенного замес
7
X Н. С. У О, Б.