Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

• Автор: Грушевская, Любовь Николаевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 228 с. : 4 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Г ЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Классификация и краткая характеристика фармакологического действия антиаритмических препаратов.

1.2. Химическое строение антиаритмических препаратов III класса

1.3. Синтез новых антиаритмических препаратов

1.4. Фармакологическая активность нового антиаритмического препарата 1 класса.

1.5. Физикохимические свойства и методы анализа препаратов, принадлежащих к группе амидов карбоновых кислот

1.5.1. Физикохимические свойства

1.5.2. Химическая идентификация препаратов производных амидов карбоновых кислот

1.5.3. Спектральные методы анализа.

1.5.4. Хроматографические методы анализа.
1.5.5. Титриметрические методы анализа.
ВЫВОДЫ.
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования.
ГЛАВА 3. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата.
3.1. Изучение физических и физикохимических свойств кардиоциклида оксалата.
3.1.1. Внешний вид.
3.1.2. Растворимость.
3.1.3. Определение показателя температура плавления
3.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида оксалата
3.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида оксалата.
3.2.1. Прозрачность, цветность, водных растворов
3.2.2. Установление показателя Потеря в массе при высушивании.
3.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида оксалата в тонком слое сорбента
3.2.3.1. Синтез кардиоциклида оксалата.
3.2.3.2. Выбор оптимальных условий хроматографического анализа в тонком слое сорбента.
3.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоцикл ид оксалат
3.2.5. Разработка методики количественного анализа субстанции кардиоциклида оксалата.
3.3. Изучение стабильности субстанции кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов и установление сроков годности.
3.3.1. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов.
3.3.2. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата при хранении, установление сроков годности.
3.4. Установление норм качества субстанции кардиоциклида оксалата
3.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 1 водных и изотонических растворов кардиоциклида оксалата в ампулах
3.5.1. Изучение физикохимических свойств и разработка методик анализа 1 растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.
3.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклид в 1 растворах.
3.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида оксалата. 2
3.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида оксалата в растворах методом спектрофотометрии
3.5.1.4. Использование метода ВЭЖХ в контроле качества
кардиоциклида оксалата
3.5.2. Изучение стабильности 1 растворов кардиоциклида оксалата
в ампулах.
3.5.2.1. Изучение стабильности 1 растворов кардиоциклида в изотоническом растворе хлорида натрия.
3.5.2.2. Изучение стабильности 1 растворов кардиоциклида в
дистиллированной воде.
ВЫВОДЫ
ГЛАВА 4. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида
4.1. Физикохимические свойства кардиоциклида гидрохлорида
4.1.1. Внешний вид
4.1.2. Растворимость
4.1.3. Определение показателя температура плавления.
4.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида.
4.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида
4.2.1. Прозрачность, цветность, водных растворов.
4.2.2. Установление показателя Потеря в массе при высушивании.
4.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида гидрохлорида в тонком слое сорбента.
4.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоциклид гидрохлорид.
4.2.5. Разработка методики количественного определения субстанции кардиоциклида гидрохлорида 8
4.3. Изучение стабильности и установление сроков годности субстанции кардиоциклида гидрохлорида методом ускоренного старения
4.4. Установление норм качества фармакопейных образцов субстанции кардиоциклида гидрохлорида.
4.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 5 водных растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах
4.5.1. Изучение физикохимических свойств и разработка методик анализа 5 растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах
4.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклида гидрохлорид в 5 водных растворах.
4.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа
инъекционного раствора кардиоциклида гидрохлорида
4.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида гидрохлорида в растворах методом
спектрофотометрии.
4.5.2. Изучение стабильности и установление сроков годности 5 растворов кардиоциклида гидрохлорида для инъекций в ампулах
4.5.2.1. Изучение стабильности 5 водных растворов кардиоциклида гидрохлорида при повышенной температуре.
4.5.2.2. Изучение стабильности 5 водных растворов кардиоциклида
гидрохлорида под действием солнечного света
4.5.3. Установление норм качества 5 водного раствора
кардиоциклида гидрохлорида для инъекций
ВЫВОДЫ
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


У производных с заместителями , Яг пирролидино или циклогексил, алкил и Н, и метил, пропил, изопропил, бутил, циклоалкил, где п1, ш3, оказались неэффективными или обладали низкой активностью. Наибольшей эффективностью обладали соединения с и циклогексил и фенил и и этил, где п 1, а т 2 или 3 1. В результате проведенных исследований были отобраны для последующего изучения соединения кардиоциклида оксалат и АШ 1 кардиоциклида гидрохлорид 1. Фармакологическая активность нового антиаритмического препарата III класса. По химическому строению кардиоциклид представляет собой гидрооксалат . И1 3 диэтиламинопропил И1 пара нитробензоил аминоуксусной кислоты АУО и гидрохлорид И, дициклогексиламида К1 3 диэтиламинопропил Ы1 пара нитробензоил аминоуксусной кислоты 1 . Новый антиаритмический препарат кардиоциклид проявляет типичный для III класса характер антиаритмического действия , , 1. Механизм его электрофизиологического действия обусловлен блокадой быстро активируемого и медленно активируемого компонентов калиевого тока задержанного выпрямления 1, 1. Кардиоциклид удлиняет реполяризацию желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма, не оказывает влияния на проводящую систему сердца, обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действием , . При изучении влияния активации симпатической нервной системы на антиаритмическую активность кардиоциклида, в условиях стимуляции адренергических структур миокарда изопротеренолом, было показано, что удлинение периода реполяризации желудочков и увеличение рефрактерного периода происходит независимо от частоты навязанного ритма, что имеет важное значение при лечении тахиаритмий. Основой частотной независимости и резистентности действия кардиоциклида к вызываемому изопротеренолом уменьшению рефрактерности является его способность блокировать медленный I компонент калиевого тока задержанного выпрямления , . Физикохимические свойства и методы анализа препаратов, принадлежащих к группе амидов карбоновых кислот. По химической структуре новый антиаритмический препарат кардиоциклид принадлежит к классу амидов карбоновых кислот. К этому классу принадлежит большое количество современных лекарственных
средств, обладающих самым разнообразным фармакологическим действием, поэтому поиск препаратов, обладающих структурным сходством с кардиоциклидом, был проведен с учетом наличия в молекуле сочетания нескольких функциональных групп замещенной амидной группы, третичного атома азота, и ароматической нитрогруппы. Из антиаритмических препаратов наибольшим сходством с кардиоциклидом по химической структуре обладает отечественный препарат нибентан антиаритмик III класса. Кроме того, определенным структурным сходством с кардиоциклидом обладают новокаинамид 1а класс и группа местных анестетиков 1Ь класс лидокаина гидрохлорид, бупивакаин, мепивакаин и др. Антиаритмические препараты IV класса нифедипин, никардипин, нитрендипин содержат в составе молекулы ароматическую нитрогруппу, также, как и кардиоциклид. Кроме перечисленных препаратов сходным с кардиоциклидом строением обладают некоторые наркотические анальгетики и противовоспалительные средства, противорвотные, антибактериальные и антигельминтные препараты и др. Из всего объема лекарственных препаратов были выбраны соединения, обладающие наибольшим структурным сходством с кардиоциклидом. Ниже представлен обзор физикохимических свойств и методов анализа выбранных соединений. Нгч С С С С на Н Н Н, н, новокаинамид, ii i, ii ii, vi и др. СС на НгО н Чч, Лидокаина гидрохлорид, ii, Ксикаин, Лидокард, X и др. Нз 0 1 на сн, Мепивакаин, Изокаин, Меиивастезин, Ii, i и др. Кордиамин,. Левомицетин vi i Хлороцид, ii и др. Н Н на ,v, Диметпрамид ii противорвотное
О Vv. X I н2 Метоклопрами i , Гастросил, Метпрамид, и др. Фентанил , Сентонил, i, и др. Нифедипин iii, Адалат, Кордафлекс, Нифедикарб, i, ii и др. ТХз Индометацин Ii, метипдол, i, ii и др. Иитразепам i, Берладорм, Радедорм и др. Физикохимические свойства. Большинство препаратов в виде субстанции представляют собой кристаллические порошки белого цвета или белого цвета с желтоватым оттенком различной интенсивности.