Изучение взаимодействия фенибута с салициловой кислотой и стандартизация нового биологически активного соединения салифен

• Автор: Ларский, Михаил Владимирович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 153 с. : 17 ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФЕНИБУТ И КИСЛОТА САЛИЦИЛОВАЯ ФИЗИКО

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ АНАЛИЗА. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

1.1. Общая характеристика фенибута и кислоты салициловой

1.2. Общая характеристика салифена

1.3. Методы анализа фенибута и кислоты салициловой

1.3.1. Химические методы анализа фенибута, кислоты салициловой и их некоторых производных
1.3.2. Физикохимические методы анализа фенибута, кислоты салициловой и их некоторых производных

1.4. Взаимодействие лекарственных веществ.

Выводы по главе 1.

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФЕНИБУТА И КИСЛОТЫ САЛИЦИЛОВОЙ В САЛИФЕНЕ

2.1. Изучение взаимодействия фенибута и кислоты салициловой в салифене термическими методами
2.2. Изучение взаимодействия фенибута и кислоты салициловой в салифене спектральными методами.
Выводы по главе 2.
ГЛАВА 3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ АНАЛИЗА САЛИФЕНА
3.1. Обнаружение уаминоРфенилмасляной кислоты, кислоты салициловой и продуктов деструкции в субстанции салифена с помощью хроматографии в тонком слое сорбента.
3.1.1. Выбор оптимальной системы растворителей
3.1.2. Выбор оптимального проявителя и установление пределов обнаружения
3.1.3. Разработка методик идентификации и контроля чистоты субстанции салифена.
I
3.2. Качественное и количественное определение салифена и продуктов его деструкции с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии
3.2.1. Выбор условий анализа субстанции салифена методом ВЭЖХ
3.2.2. Валидация ВЭЖХ методик контроля подлинности, количественного определения и чистоты субстанции салифена.
Выводы по главе 3
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КАЧЕСТВЕННОГО И
КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ САЛИФЕНА.
4.1. Разработка методик качественного анализа салифена.
4.2. Разработка методик количественного определения салифена.
4.2.1. Разработка методик количественного определения кислоты салициловой в субстанции салифена.
4.2.1.1. Выбор условий количественного определения кислоты салициловой в субстанции салифена с помощью обратного броматометрического титрования.
4.2.1.2. Выбор условий количественного определения кислоты салициловой в субстанции салифена фотометрическим методом на основе реакции с железа III хлоридом
4.2.2. Разработка методик количественного определения уамино3фенилмасляной кислоты в субстанции салифена.
4.2.2.1. Выбор условий количественного определения уаминорфенилмасляной кислоты с помощью титрования в среде неводного растворителя.
4.2.2.2. Выбор условий количественного определения уаминорфенилмасляной кислоты фотометрическим методом на основе реакции с нингидрином
4.2.3. Разработка методики количественного определения уаминорфенилмасляной кислоты и кислоты салициловой в одной навеске субстанции салифена0
4.3. Сравнительная оценка методик количественного определения уамино3фенилмасляной кислоты и кислоты салициловой в субстанции
салифена
Выводы по главе 4.1
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА НА СУБСТАНЦИЮ САЛИФЕНА.
5.1. Описание.2
5.2. Растворимость
5.3. Подлинность1
5.4. Температура плавления
5.5. Прозрачность и цветность.
5.6. Водородный показатель .
5.7. Посторонние примеси
5.8. Потеря в массе при высушивании.
5.9. Сульфатная зола и тяжелые металлы
5 Микробиологическая чистота.
5 Количественное определение.
5 Срок годности
Выводы по главе 5
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Комплексное фармакологическое изучение новых производных фенибута подтвердило их высокие нейро, кардиопротекторные, антигипоксические и антиоксидантные свойства 5. Таким образом, можно сделать вывод о том, что производное ГАМК фенибут является лекарственным препаратом с широким спектром фармакологической активности и на основе его структуры перспективно создание новых лекарственных веществ, представляющих собой сочетание фенибута с органическими физиологически активными кислотами. Кислота салициловая является ароматической гидроксикислотой, по химической структуре представляет собой огидроксибензойную кислоту. Это белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Летуч с водяным паром, при осторожном надевании возгоняется. Кислота салициловая мало растворима в воде, растворима в кипящей воде, легко растворима в спирте , эфире, мало растворима в хлороформе. Температура плавления С , , , 9. Основной способ получения кислоты салициловой 3 заключается в карбоксилировании сухого феноксида натрия 1 при нагревании иод давлением реакция КольбеШмитта, . После выделения осалицилата натрия 2 его превращают действием хлороводородной кислоты в свободную салициловую кислоту , , . Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кераголитическое средство в присыпках 2 5, мазях 1 , пастах, спиртовых растворах 1 и 2 . В настоящее время салициловая кислота не назначается для приема внутрь, что обусловлено ее сильным раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Известен лишь один лекарственный препарат, предназначенный для перорального применения i i Сингапур, масло с содержанием салициловой кислоты в виде метилового эфира 3. Широкое распространение в медицине получили салицилаты производные салициловой кислоты натриевая соль натрия салицилат, уксусный эфир кислота ацетилсалициловая, метиловый эфир метилсалицилат, амид салициламид, применяемые в качестве противовоспалительных лекарственных средств. Противовоспалительный эффект салицилатов связан с влиянием па разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных компонентов их действия является нормачизующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Они уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ, называемых медиаторами воспаления. Также они тормозят активность некоторых ферментов, участвующих в образовании медиаторов воспаления. Кроме того, салицилаты обладают
выраженной антигиалуронидазной активностью. Лекарственные препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении. В последние годы области применения салицилатов, особенно кислоты ацетилсалициловой значительно расширились. Кислотой ацетилсалициловой широко пользуются не только при лечении ревматоидного артрита, головной боли, мигрени. В е гг. Поскольку известно, что ацетилсалициловая кислота в организме деацетилируется и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты , указанные эффекты относятся и к салициловой кислоте. Салифен новое биологически активное соединение, представляющее собой аддукт уаминоРфенилмасляной кислоты АФМК и кислоты салициловой в молярном соотношении . Синтез салифена впервые осуществлен на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена г. СанктПетербург под руководством проф. В.М. Берестовицкой. Он проводится аналогично синтезу некоторых других производных противоишемических лекарственных средств и органических кислот одним из двух способов. Первый способ заключается в следующем рассчитанные количества АФМК и кислоты салициловой помещают в круглодонную колбу и растворяют в этаноле. Смесь нагревают до кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют при постоянном перемешивании в течение ,5 часов. Выпавший кристаллический осадок отделяют и сушат. Второй способ состоит в тщательном растирании 1 1,5 часа рассчитанных количеств АФМК и кислоты салициловой в шаровой мельнице.