Биофармацевтический анализ метаболических систем ацетилирования, окисления и регуляция их ферментативной активности ксимедоном

• Автор: Жарехина, Алла Валериановна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 177 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА В ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИСТЕМ ОКИСЛЕНИЯ И АЦЕТИЛИРОВАНИЯ Литературный обзор.
1.1 Метаболические процессы окисления и методы определения активности микросомальных оксидаз
1.2 Метаболические процессы ацетилирования и методы оценка активности ацетилтрапсферазы организма человека

1.3 Химико фармацевтическая регуляция активности ферментных метаболических систем

1.3.1 Индукция метаболизма лекарственных веществ

1.3.2 Ингибирование метаболизма лекарственных веществ.

Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Постановка задач исследования.

2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента

Глава 3 МЕТОДЫ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ
3.1 Разработка методов определения тест препаратов окисления в слюне методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
3.2 Разработка методов определения тест препаратов ацетилирования в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Глава 4 РЕГУЛЯЦИЯ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ
СИСТЕМ МИКРОСОМАЛЪНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ КСИМЕДОНОМ.
4.1 Применение антиииринового теста для исследования индукционного действия лекарственных твеществ
на цитохромы Р0 .
4.2 Оценка индукционного действия ксимедона на ферментативную активность систем микросомального окисления
4.3 Фармакокинетическая оценка процессов экскреции ксимедона из организма человека.
Глава 5 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФЕРМЕНТНОЙ АКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ И ИХ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ.
5.1 Фармакокинетика антипирина и изониазида у больных стрептококковой ангиной на фоне базисной терапии и приеме ксимедона
5.2 Процессы ацетилирования и нсспецифическая резистентность организма у больных гнойно воспалительными заболеваниями челюстнолицевой области
5.3 Процессы окисления и ацетилирования у больных хроническим вирусным гепатитом С.
5.4 Оценка активности системы ацетилирования и ее химикофармакологическая коррекция ксимедоном у больных рожей
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Он основан на изучении гена фермента методом полимеразной цепной реакции ПЦР , . Различные скорости метаболизма ЛС, которые оцениваются по отношению концентрации этого ЛС к концентрации его метаболита или самого непревращенного ЛС или его производного в плазме крови, моче,слюне метаболическое отношение, позволяют выделить группы пациентов, различающиеся по активности фермента рис. Концентрация ЛС Концентрация метаболита
Рисунок 1. Распределение индивидуумов по скорости метаболизма, оцененной по отношению концентрации ЛС в плазме крови к концентрации его метаболита. БМ, ЭМ, ММ быстрые, экстенсивные и медленные метаболизаторы соответственно
Быстрые метаболизаторы это люди с высокой скоростью метаболизма определенных ЛС, являются гомозиготными при аутосомнорецессивном типе наследования или гетерозиготными при аутосомнодоминантном типе наследования носителями быстрого аллеля гена соответствующего фермента. В этой группе лиц наблюдаются пониженные показатели отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Это происходит вследствие интенсивного метаболизма ЛС. Таким людям необходима большая доза ЛС 2,Ю. Экстенсивные метаболизаторы наиболее часто встречающаяся группа лиц. Им характерна нормальная скорость метаболизма определенных ЛС. Являются носителями гомозиготного аллеля гена соответствующего фермента 2,. Медленные метаболизаторы характеризуются низкой скоростью метаболизма определенных ЛС. Такие лица гомозиготные при аутосомнорецессивном типе наследования или гетерозиготные при аутосомнодоминантном типе наследования носителя аллеля гена соответствующего фермента. У медленных метаболизаторов наблюдается высокое значение отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Им свойственно накопление препарата и возникновение интоксикаций, что необходимо учитывать при выборе доз ЛС 2,. Носители соответствующих генов, характеризующиеся генетическим полиморфизмом, распределяются в зависимости от скорости метаболизма по бимодальному или тримодальному типам распределения 2,8,. Важнейшими процессами, протекающими в первой фазе биотрансформации, являются реакции с участием цитохромов Р0 монооксигсназной системы МОС ферментов, локализованной в эндоплазматическом ретику
луме клеток. Она осуществляет широкий круг биохимических реакций, направленных на поддержание химического гомеостаза организма . Одними из наиболее важных функций системы МОС в организме являются биодеградация и детоксикация различных ксенобиотиков канцерогенных, токсических, лекарственных веществ, а также эндогенных соединений стероидных гормонов, желчных кислот 2,3, . Большинство лекарственных веществ, подвергающихся метаболизму под действием окислительных ферментов и высокая вариабельность активности этих ферментов делают проблему изучения микросомального окисления актуальной с практической точки зрения. Чаще всего продукты микросомального окисления неактивны и скорость окислительных реакций является определяющей для длительности воздействия лекарственного вещества, содержания его в крови на терапевтическом уровне, т. ЛП 2,. Суть окислительных процессов ЛВ, катализируемых ферментами системы цитохромов Р0 сводится к гидроксилированию, то есть к введению гидроксильной группы в структуру фармакологического препарата, что делает его более полярным и облегчает выведение почками. Гидроксильная группа может быть введена в результате реакций окисления, восстановления или гидролиза, но наибольшее распространение имеет окислительное гидроксилирование, которое осуществляется дыхательной цепью, составленной из ферментов свободного окисления 3. Система микросомального окисления состоит из двух компонентов цитохрома Р0 и флавопротеида. Функция последнего заключается в восстановлении цитохрома Р0 посредством НАДФ и называется НАДФЫ цитохром Р0 редуктазой 3, , . Цитохром Р0 представляет собой гемопротсин, или фосфолипид протогем сульфид протеиновый комплекс, обладающий свойством взаимодействовать с субстратом окисления, активировать кислород и внедрять его в субстрат. Он обнаружен как у растений, так и у животных.