Фармакокинетические факторы абсорбции лекарственных препаратов

• Автор: Кондратенко, Светлана Николаевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 287 с.

Метод мембранных переносчиков реснитчатого слоя сводится к изучению ферментных взаимодействий или ионных транспортных процессов. Метод базируется на гомогенизации вывернутой замороженной кишки для получения очищенной фракции мембран апикальных клеток из выбранного участка желудочнокишечного тракта для выявления местных
особенностей абсорбции. Метод используется для изучения характеристик транспорта через реснитчатый слой, не учитывая влияние базолатеральной мембраны, например при изучении фосфомицина, глюкозы, аминокислот, салицилатов. Недостатком этого метода является то, что он изучает только лишь часть всего процесса абсорбции, а именно абсорбцию в клетку. Не могут быть изучены ни межклеточные процессы, ни процессы, происходящие в базолатеральной мембране например, процессы, сопряжнные с активным транспортом натрия через базолатеральную натрийкалий АТФазу. Кроме того, необходимо использовать радиоактивные метчики в соединениях, а также нет данных о прямой корреляции с процессами абсорбции i viv 3,2,1,4. Метод кишечных колец используется для кинетического анализа процессов транспорта с использованием переносчиков глюкозы, аминокислот, пептидов. Концентрация измеряется в кишечных кольцах. Преимуществами метода являются простота и возможность изучения нескольких веществ одновременно. Ограничением этого метода являются пределы обнаружения аналитических методов при низкой концентрации лекарственного вещества в кусочках тканей. Поэтому метод более эффективен при использовании радиоактивных метчиков, особенно для нераспадаемых соединений. Была установлена корреляция результатов, полученных с помощью этого метода и исследованиями i viv 4. Метод вывернутого кишечника требует немного времени, позволяет одновременно изучать несколько лекарственных средств, особенно с низкой проницаемостью. Вывернутый кишечник помещают в мкость, содержащую буферный раствор лекарственного вещества. Из мкости берут образцы жидкости для анализа. Вывернутый кишечник взвешивают до и после эксперимента для определения движения жидкости. Существенным недостатком метода являются структурные изменения, которым подвержен биоматериал ишемия, окисление мембранных липидов, отки, изменения в размере клеток и их количестве, изменение проницаемости и др. Метод культуры клеток используется при изучении всех видов транспорта лекарственных веществ, характеризуется высокой точностью и быстротой. Метод наиболее широко используется в практике, хорошо коррелирует с процессами в организме человека, однако очень занижает абсорбционную способность гидрофильных лекарственных средств 6,2, 1,4, 2. Методика с использованием камеры Уссинга для изучения изолированных сегментов кишечника часто используется в физиологических исследованиях, совмещающих фармакологию, физиологию ионных потоков и движение жидкости. Этот метод недавно был использован для изучения всасывания лекарственных средств на тканях кроликов, собак, крыс, обезьян, а также биопсии человека. Основная идея метода исследование изолированной части кишечника животного в некоторых исследованиях очищенной от серозной и мышечной оболочек, которая помещается в диффузор и разделяет его на два отдела. Проницаемость мембраны вычисляется путм измерения интенсивности потока молекул с одной стороны сегмента кишечника на другую с серозной на слизистую или наоборот. Перемешивание растворов достигается с помощью поднимающегося очищенного газа либо с помощью роторов. Наблюдается хорошая корреляция коэффициентов проницаемости человеческой тощей кишки i viv для пассивно транспортируемых веществ как с высокой, так и с низкой проницаемостью. Метод может быть использован для изучения специфических механизмов абсорбции таких, как ионный транспорт в различных отделах желудочнокишечного тракта, для описания характеристик абсорбции конкретных лекарственных средств. Кроме того, можно использовать другую слизистую оболочку, даже кожу. К недостаткам данного метода можно отнести то, что диффузия молекул происходит не в физиологических условиях, возможно нарушение целостности сегмента.