Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-замещенных цианхиновых кислот

• Автор: Новиков, Михаил Викторович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 156 с. : 3 ил.

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ обзор литературы

1.1. Хинолин4карбоновая цинхониновая кислота, методы синтеза

1.2. Амиды цинхониновых кислот.

1.3. Кислоты и амиды 2замещенных цинхониновых кислот

1.4. Синтез на основе 2замещенных цинхониновых кислот.

1.5. Биологическая активность производных хинолин

карбоновых кислот

1.6. Общие выводы по синтезу и биологической активности цинхониновых кислот. Постановка задач исследований

Глава 2. Синтез и свойства амидов 2замещенных цинхониновых

кислот.
2.1. Замещенные амиды 2хлор, 2Камино, 2Рарилгидразиноцинхониновых кислот
2.2. Изопропиламиды 2алкоксицинхониновых кислот.
2.3. Изопропиламиды сульфамиланилиноцинхониновых кислот
2.4. Амиды 4карбамоилхинолил2циануксусной кислоты
2.5. Амиды 2гидразино, 2рилиденгидразиноцинхоииновых
кислот.
2.6. Изопропиламиды 2Рацилгидразиноцинхониновых кислот
и их продукты циклизации.
2.7. Изопропиламиды 2рароилпирувоилгидразино и 2рантраноилгидразиноцинхониновых кислот
2.8. Замещенные амиды 3оксо1,2,4триазоло, 1,2,3,4тетразоло, 1,2,4триазоло, ,2,4триазоло4,3ахинолин9карбо
новых кислот.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
4.1. Острая токсичность.
4.2. Противовоспалительная активность.
4.3. Аиальгетическая активность.
4.4. Противомикробная активность
4.5. Ангикоагулянтная активность
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Из литературных источников известно, что для синтеза цинхониновой кислоты можно использовать методы Пфитцингера, Дбнера, Тюльпанса и другие. Наибольшее практическое применение имеет метод Пфитцингера с использованием изатина и кетонов в качестве исходных реагентов, что дает возможность получать потенциально биологически активные соединения. С изатина с ацетоном в присутствии раствора натрия гидроксида в течение 8 часов. Современные литературные данные о реакции В. Пфитцингера, а также е модификации обобщены в обзоре 2. Взаимодействие изатина с кетонами протекает в присутствии сильных нуклеофилов ИаОН или КОН через стадии образования промежуточных продуктов. При действии щелочей изатины превращаются в натриевые или калиевые соли изатовых кислот, которые конденсируются с кетонами с выделением воды, образуя соли, которые подвергаются внутримолекулярной циклизации за счет групп С0 и СН2, превращаются в соли хииолин4карбоновых кислот. При их обработке кислотами выделяются целевые продукты. Для успешного протекания реакции Пфитцингера необходимо, чтобы в кетоне рядом с карбонильной группой содержалась метальная либо метиленовая группы. Замещнные цинхониновые кислоты, а именно фенил, замещенный фенил 3,4 , циклоалкил 5 , дифенил 6, 7, алкил 8 цинхониновые кислоты были получены авторами работ в условиях реакции Пфитцингера при конденсации изатина с соответствующими кетонами. Гетероциклические кетоны индолил, фурил, тиенил, пиридилкетоны также успешно были использованы в реакции Пфитцингера с изатином для синтеза 2замещенных цинхониновых кислот 9, . СООН
Для получения 2оксопроизводных цинхониновой кислоты используется реакция рециклизации Ыацилизатинов, которые предварительно получают действием на изатины хлорангидридов или ангидридов карбоновых кислот ,. В результате последовательного превращения изатина в ацетилизатин, его последующей обработкой ЫаОН и НС1 образуется 2оксоцинхониновая кислота, которая под действием пятихлористого фосфора переводится в 2хлорцинхониновую кислоту. Этот метод был использован для получения совкаина . ЫаОН 2 НС
По данным литературы, сложные эфиры цинхониновой кислоты являются потенциально биологически активными соединениями, поэтому их синтез представляет определенный интерес. Сложные эфиры цинхониновой кислоты, например, этиловый эфир 2фенилцинхониновой кислоты был получен нагреванием смсси 2фенилцинхониновой кислоты и этанола в присутствии концентрированной кислоты серной 7. Взаимодействием хлорангидрида 2хлорцинхониновой кислоты с замещенными фенолами в бензоле в присутствии триэтиламина были получены биологически активные ариловые эфиры 2хлорцинхониновой кислоты . Аг С6Н4Вг4, С6Н4Г4, С6Н4СН,4, С6Н. ОСНг4 и др. Незамещенные амиды цинхониновой кислоты образуются в реакции изатинов с избыточным количеством иминоэфира. Для успешного протекания реакции необходимо отсутствие заместителей в положении 4 изатина КН . Я2 Н, С, Вг, Ме Я3 Н, С, Вг Я4 СН3, С2Н5 Незамещенные амиды образуются в результате реакции изатина с кетонами. Например, при синтезе антибактериального препарата декамина, взаимодействие изатина с ацетоном и аммиаком при С в течение 3 часов ведт к образованию амида 2метилхинолин4карбоновой кислоты . Б аналогичных условиях из изатина и метилэтилкетона при нагревании исходных реагентов с выходом получен амид 2,3диметилхинолин4карбоновой кислоты . Замещенные амиды цинхониновых кислот являются потенциально биологически активными соединениями, обладают разнообразной биологической активностью, поэтому методы их синтеза имеют важное практическое значение. В результате реакции хлорангидрида 2хлорцинхониновой кислоты с аммиаком или первичными аминами образуются амиды 2хлорцинхониновой кислоты В Н, метил, этил, бутил . Этот метод был использован для синтеза разнообразных алкил, ариламидов 2хлорцинхониновой кислоты. Реакция протекает в присутствии триэтиламина в бензоле. Хлорангидрид 2хлорцинхониновой кислоты был получен при непродолжительном нагревании данной кислоты с тионилхлоридом . Я Н , метил, этил, бутил, фенил, замещ.