Методологические аспекты изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных, ноотропных и антиоксидантных лекарственных средств

• Автор: Прокопов, Алексей Александрович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 328 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современное состояние доклинического фармакокинетического изучения веществ с психотропной и антиоксидантной активностью
1.1. Структурные и фармакологические особенности препаратов последнего поколения с психотропной и антиоксидантной направленностью
1.2. Методы анализа веществ с психотропной и антиоксидантной активностью в биологических объектах
1.3. Реализация фармакокинетических подходов в доклиническом изучении соединений с психотропной и антиоксидантной активностью
1.4. Возможности, ограничения и методологические перспективы оптимизации комплексного изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных и антиоксидантных лекарственных средств

1.4.1. Универсальная схема доклинических фармакокинетических исследований

1.4.2. Ограничения универсальной схемы доклинических фармакокинетических исследований .

1.4.3. Некоторые актуальные проблемы экспериментальной фармакокинетики

1.5. Выводы по главе .

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ РЯДА БИЦИКЛИЧЕСКИХ
БИСМОЧЕВИН
2.1. Фармакокинетика альбикара и бикарэта.
2.1.1. Газожидкостная хроматография
2.1.2. Кинетика при внутривенном введении.
2.1.3. Кинетика при внесосудистых способах введения
2.1.4. Экскреция альбикара и бикарэта
2.1.5. Метаболизм альбикара и бикарэта.
2.2. Сравнительная биодоступность альбикара и бикарэта в
опытах i vi и i viv
2.3. Сравнительная фармакокинетика препаратов ряда бициклических бисмочевин альбикара,
бикарэта, мебикара.
2.4. Выводы по главе.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ТЕТРАМЕЗИНА
3.1. Газожидкостная хроматография
3.2. Кинетика при внутривенном введении
3.3. Кинетика при внесосудистых способах введения
3.4. Экскреция тетрамезина
3.5. Связывание тетрамезина белками плазмы крови.
Метаболизм тетрамезина
3.6. Биодоступность таблеток тетрамезина.
3.7. Выводы по главе.
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФЕНОТРОПИЛА
4.1. Г азожидкостная хроматография
4.2. Кинетика фенотропила при различных способах
введения.
4.3. Экскреция фенотропила.
4.4. Распределение фенотропила по органам животных 9
4.5. Изучение метаболизма фенотропила. Биодоступность таблеток фенотропила в экспериментах i vi
и i viv
4.6. Сравнительная фармакокинетика фенотропила и
пирацетама
4.7. Выводы по главе.
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ФЕНОЗАНКИСЛОТЫ
5.1. Хроматомассспектрометрия.
5.2. Фармакокинетика фенозанкислоты в крови при
внутривенном и пероральном введении
5.3. Биодоступность лекарственных форм фенозанкислоты.
5.4. Метаболизм фенозанкислоты
5.5. Выводы по главе.
ГЛАВА 6. МЕТОДОЛОГИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ
ИЗУЧЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И МЕТАБОЛИЗМА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
6.1. Основные этапы изучения экспериментальной
фармакокинетики
6.1.1. Анализ физикохимических свойств субстанции и разработка на этой основе способа количественного определения действующего вещества.
6.1.2. Извлечение, разделение, детектирование.
6.1.3. Фармакокинетика при внутрисосудистом введении.
6.1.4. Фармакокинетика при внесосудистых способах введения.
6.1.5. Распределение по органам
6.1.6. Изучение экскреции препаратов0
6.2. Изучение метаболизма потенциального лекарственного
препарата.
6.3. Биофармацевтические исследования
6.4. Обобщение результатов доклинических фармакокинетических исследований в рекомендациях для 1й стадии клинических испытаний лекарственных средств
6.5. Выводы по главе
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .
ВЫВОДЫ .
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Профилактическое введение ноотропов в значительной степени предупреждает истощение антиоксидантной системы организма,
развивающееся в условиях стресса, причм их действие реализуется не только на уровне головного мозга доказано протективное действие пирацетама и пикамилона на мембраны эритроцитов . В то же время поиск синтетических антиоксидантов в настоящее время представляет собой самостоятельную, интенсивно разрабатываемую проблему ,,,,,,3. В ИХФ РАН синтезирован ряд новых биологически активных веществ, по своей структуре относящихся к пространственнозатрудннным фенолам и проявляющих выраженные свойства антиоксидантов ,,. Перспективность разработок в этой группе веществ отмечалась и ранее, причм особо привлекала исследователей низкая токсичность соединений этого класса 9. Среди них по специфической фармакологической активности и безопасности применения в качестве потенциального
лекарственного препарата наибольший интерес представляет фенозанкислота 4гидрокси3,5дитешбутилфенилпропионовая кислота . Свойства и механизм биологического действия структурного предшественника фенозанкислоты дибунола, также относящегося к классу пространственнозатрудннных фенолов и являющегося многотоннажным продуктом химической промышленности, исследованы досконально 8,4,9. Дибунол, являясь классическим синтетическим антиоксидантом, обнаруживает и другие виды активности. Так, на моделях ишемических повреждений сердца, токсического гепатита, асептического воспаления, повреждений кожи и слизистой оболочки толстого кишечника доказано кардиопротекторное, гепатопротекторное, противовоспалительное, ранозаживляющее действие препарата 4. Но дибунол не получил широкого распространения в медицине и биологии ,,,7,7,6. В
первую очередь это связано с тем, что его молекула не содержит гидрофильных группировок, поэтому вещество не растворимо в водных средах, что существенно ограничивает его применение. Этого недостатка лишена фенозанкислота, легко образующая водорастворимую форму за счт солеобразования. Фенозанкислота обладает всеми свойствами классических биоантиоксидантов, в том числе и высокой мембранотропностыо при весьма малой токсичности, тогда как антиокислительная активность этого соединения в два раза выше, чем у дибунола 4,7,0,6. При испытании фенозанкислоты подтверждн мощный адаптогенный эффект препарата в случае экстремальных воздействий на организм выживаемость животных при гипобарической гипоксии увеличивается в 0 раз, а при асфиксии возрастает на . При этом противогипоксическое действие препарата проявляется уже через мин и сохраняется более 6 часов после ею введения . Отмечено профилактическое и терапевтическое действие фенозанкислоты при хроническом эмоциональноболевом стрессе у крыс нормализация функции вегетативной нервной системы, значений артериального давления, частоты сердечных сокращений, энергетического метаболизма и уровня пероксидного окисления липидов в мозге, а также полное или частичное устранение патологии органов 8. Фенозанкислота задерживает реакции пероксидного окисления липидов в мембранных структурах мозга, влияя на течение эпилептиформной
реакции судорожные и другие пароксизмальные приступы, связанные с повреждением мозга, способствуя этим нормализации процессов в ЦНС и уменьшая гибель животных от кровоизлияния в мозг . Получены позитивные результаты при изучении жаропонижающих и анальгетических свойств пространственнозатрудннных фенолов , исследованы различные аспекты влияния соединений этого ряда на процессы, возникающие в результате действия на биологический субстрат проникающего излучения или протекающие в опухолевых клетках ,. В качестве нового антиоксиданта из ряда пространственнозатрудннных фенолов рассматривается в настоящее время динофен 2,6дид7ембутил4нонилфенол, который, подавляя процессы пероксидного окисления липидов, обнаруживает стресспротекторныс свойства . Таким образом, исследования по созданию новых поколений препаратов с психотропной и антиоксидантной направленностью осуществляются в самых разнообразных по химическому составу классах органических соединений, и ряд веществ рассматривается в этих классах как потенциальные лекарства ближайшего будущего. Методы анализа веществ с психотропной и антиоксидантной активностью в биологических объектах.