Взаимодействие амино- и гидрокси(оксо)производных гетероциклов с полисахаридами - новый путь синтеза БАВ

• Автор: Тищенко, Екатерина Владимировна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 130 с. : ил.

Так, например, электровалентные и некоторые ковалентные связи азометиповая могут расщепляться в физиологических условиях без участия ферментов. Большинство же ковалентных связей разрушаются в организме только ферментами. Лабильные связи, постепенно расщепляющиеся при физиологических значениях и ионной силы без участия ферментов к ним относится широко применяемая при синтезе ФАГ1 азометиновая связь. Относительно лабильные связи, медленно разрушающиеся без участия ферментов благодаря гидролизу к ним относятся сложноэфирная и азометиновая связи. Относительно стабильные связи, расщепляющиеся с заметной скоростью только ферментами к ним относятся амидная, уреидная и тиоуреидная связи. Стабильные связи, не разрушающиеся в физиологических условиях это, например, связи СС, СИ, СОС. В последнее время синтез полимерных лекарственных соединений приобретает все большее значение для решения проблем фармации , . Использование полимеровносителей позволяет создавать лекарственные средства нового поколения с регулируемой фармакокинетикой, целенаправлен
ным транспортом в органмишснь, повышенной стабильностью, регулируемой растворимостью и низкой токсичностью. Способность полимеров проникать через клеточные мембраны и биологические барьеры понижена по сравнению с низкомолекулярными веществами . В результате этого фармакокинетика биологически активного вещества БАВ значительно изменяется при присоединении его к полимеру, в то время, как способность взаимодействовать с субстратами или рецепторами может сохраниться прежней. Одно из практических следствий этого состоит, как правило, в снижении токсичности БАВ при переходе к полимерным производным. Другое следствие заключается в пролонгации действия полимера за счет замедления выведения его из организма. Возможны два механизма действия полимерных лекарственных соединений в соответствии с первым из них полимер не освобождает биологически активное вещество и действует как полимерное соединение другой механизм заключается в том, что в какойто момент от полимера отщепляется действующее начало, которое оказывает эффект в низкомолекулярном виде. Если отщепление происходит в желудочнокишечном тракте при пероральном приеме, то наблюдается пролонгация действия и возможно отщепление БАВ в заданной области. При парэнтеральном введении полимерного препарата отщепление активного начала может происходить в процессе циркуляции его в кровяном русле. В этом случае наблюдается пролонгация действия БАВ, и к тому же исчезают пиковые концентрации БАВ в крови, свойственные для периодического введения. Для очень многих полимерных препаратов высвобождение действующего начала происходит внутри клетки 2. Наиболее характерный пример противоопухолевые полимерные соединения например, метотрексат, присоединенный к диальдегиддекстрану. Они неактивны в кровяном русле и только после распада в лизосомах проявляют активность. В результате удает
ся не только продлить время действия, но и существенно снизить побочные эффекты, особенно при наличии целевого транспорта. При этом снижается требуемое количество БЛВ и повышается его терапевтическая широта. Целесообразно модифицировать полимерами лекарственные субстанции, которые требуют частого и длительного приема, для пролонгации действия препараты с малой терапевтической широтой с целью повышения избирательности действия высокоэффективные биорегуляторы гормоны, витамины, коферменты, которые желательно вводить малыми дозами, но постоянно препараты, применяемые местно для предупреждения распространения их по всему организму, а также соединения, которые в свободном состоянии неустойчивы например, ферменты с целью стабилизации и продления сроков действия. Как следует из приведенных примеров, интерес к созданию полимерных биологически активных веществ исходит из стремления увеличить эффективность лекарственных веществ, свести к минимуму возникающие при лечении лекарственными препаратами общую токсичность и другие побочные эффекты. Некоторые низкомолекулярные физиологически активные вещества, применяемые в медицине, особенно полезны для присоединения к полимерам.