Клеточные механизмы коррекции цитотоксических полиорганных повреждений тритерпеноидами класса лупана - бетулоновой кислотой и ее производными

• Автор: Сорокина, Ирина Васильевна
• Шифр специальности: 03.03.04, 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 258 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МЕДИКОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ТРИТЕРПЕНОИДОВ

1.1. Органотоксические и системные побочные эффекты основных групп противоопухолевых препаратов.
1.2. Модификаторы биологических реакции как средства дополнительной противоопухолевой терапии

1.3. Фармакологические свойства лупановых тригерпеноидов .

1.4. Молекулярные и клеточные механизмы действия тритерпеноидов

1.5. Резюме.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика химических соединений,
используемых моделей и экспериментальных групп
2.2. Методы морфологического анализа
Глава 3. СКРИНИНГ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ, АНТИОКСИДАНТНОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ЛУПАНОВЫХ ТРИТЕРПЕНОИДОВ
Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОЛИТАРГЕНТНЫХ ЭФФЕКТОВ ТРИТЕРПЕНОИДОВ В УСЛОВИЯХ ИЗОЛИРОВАННОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ВВЕДЕНИЯ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
4.1. Исследование клеточных механизмов коррекции бетулоновой кислотой и се Ралаииламидом цитотоксичееких эффектов циклофосфана
у интактнмх животных.
4.2. Морфологические изменения печени после введения животным циклофосфана
н трмтерненоидов.
4.3. Морфологические изменения миокарда
после введения животным циклофосфана и тритерпеноидов
4.4. Исследование клеточных механизмов коррекции бстулоновой кислотой и ее аланиламидом цитотоксических эффектов доксорубицина
у интактных животных
4.5. Морфологические изменения печени после введения животным доксорубицина
и тритерпеноидов
4.6. Морфологические изменения миокарда после введения животным доксорубицина
и тритерпеноидов
Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ КОРРЕКЦИИ БЕТУЛОНОВОЙ
КИСЛОТОЙ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫМИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ВВЕДЕНИЯ ЦИТОСТАТИКОВ ПО СХЕМЕ У ИНТАКТНЫХ ЖИВОТНЫХ
5.1. Модулирующее влияние тритерпеноидов
на показатели периферической крови и костного мозга в постцитосгатичсском периоде.
5.2. Структурная организация почек
в ностцитоста гическом периоде на фоне применения тритерпеноидов
5.3. Структурная реорганизация печени
в постцитостатическом периоде на фоне применения тритерпеноидов
Глава 6. ОЦЕНКА ПОЛИТАРГЕТНОГО ДЕЙСТВИЯ ТРИТЕРПЕНОИДОВ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У ЖИВОТНЫХ С ПЕРЕВИВАЕМЫМИ ОПУХОЛЯМИ
6.1. Влияние бстулоновой кислоты и ее производных на морфологию печени мышей с перевитой
карциномой легких Лыоис на фоне полихимиотерапии .
6.2. Влияние бегулоновой кислоты и ее производных па морфологию печени мышей
с перевитой лимфомой
6.3. Влияние бегулоновой кислоты и ее производных
на морфологию почек мышеи с перевитой
карциномой легких Льюис.
6.4. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных
на морфологию почек мышей
с перевитой лимфомой
6.5. Влияние тритерпеноидов на показатели белой крови
и костного мозга у мышей с перевиваемыми опухолями
6.6. Лнтиоксидантное действие тритерпеноидов
на фоне полихимиотерании
6.7. Влияние лупановых тритерпеноидов
на противоопухолевый эффект полихимиотерапии
6.8. Влияние тритерпеноидов на антиметастатический
эффект полихимиотерапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Одним из основных проявлений токсичности антрацнклиновых антибиотиков, наряду с кардиотропным эффектом, является развитие гипо и апластических состояний кроветворения. При этом, как правило, отмечается снижение числа кроветворных предшественников и общей клеточности костного мозга, депрессия количества лейкоцитов преимущественно за счет снижения содержания нейтрофнлов и тромбоцитов в периферической крови Гольдберг Е. Д. и др. При однократном внутривенном введении доксорубицина в дозе мгкг крысам общее количество лейкоцитов в периферической крови снижалось через два дня с до 2 1 гл. Одновременно резко уменьшалось число ретикулоцитов. Введения доксорубицина в дозе 3 интактным белым крысам приводило к развитию прогрессирующей лейкопении с максимальным снижением числа лейкоцитов к 7му дню опыта. В период с 5го по й день имело место развитие анемия и тромбоцитопения. В костном мозге наблюдалась выраженная гипоплазия кроветворной ткани с возрастанием числа некробиотически измененных клеток. Показано, что наибольшая чувствительность к угнетающему действию антрациклинов характерна для эритроидпого ростка кроветворения, далее у лимфоидного, миелоидного и тромбоцитарного ростков Гольдберг Е. Д. и др. Изучение процесса восстановления гранулоцитоноэза после инъекции доксорубицина выявило фазный характер изменения общего количества лейкоцитов в периферической крови животных. Снижение величин указанного показателя при этом наблюдалось на 1 4е и 7 е сутки с последующим развитием лейкоцитоза, преимущественно за счет увеличения числа сегментоядерных форм нейтрофилов Гольдберг Е. Д. и др. Активация процессов дифференцировки коммутированных предшественников и, как следствие, быстрая регенерация кроветворной ткани после введения антрациклииа оказались возможными благодаря быстрому восстановлению в костном мозге числа гемопоэтических островков и, особенно, усиленному формированию их зрелыми макрофагами, а также стимуляции сопряжения стромальных механоцитов с кроветворными прекурсорами Гольдберг Е. Д. и др. Значительное угнетение кроветворения вызывает и мнтомицин. Для него характерны те же побочные эффекты, что и у антрациклинов. Наиболее опасным при лечении этим препаратом считается гемолитикоуремический синдром, связанный с повреждением эндотелия. Развитие синдрома сопровождается гемолизом, неврологическими расстройствами, интерстициальной пневмонией, повреждением почечных клубочков Vv . Меньшую токсичность по отношению к кроветворным тканям проявляет блеомицин, представляющий собой смесь цитотоксических гликопептпдов. Однако он вызывает тяжелое поражение легких вплоть до развития необратимого пневмосклероза V v . Выраженность эффекта имеет дозозависимый характер, патогенез данного осложнения связан с выделением провоспалительных цитокинов макрофагами в ответ на апоптоз легочного эпителия . Кроме того блеомицин вызывает поражение кожи в виде гиперпигментации, ги пер кератоза, эритемы и изъязвления Гилман А. Г., . Препараты, нарушающие митоз. Неспецифическая токсичность препаратов винбластнна, винкристина, винорельбина на основе алкалоидов розового барвинка связана с их основным терапевтическим действием. Все они обладают мощной и избирательной противоопухолевой активностью, но отличаются по влиянию на нормальные ткани. Основными побочными эффектами препаратов являются нейротоксичность, проявляющаяся в виде сенсорной и вегетативной нейропатии, а также лейкопения и аплазия костного мозга Фаучи Э. Винкристин в меньшей степени угнетает кроветворение, чем винбластии, однако последний проявляет меньшую нейротоксичность. Винорельбин обладает низкой нейротоксичностью и умеренно угнетает кроветворение. Все три препарата при попадании в ткани вызывают некроз Гилман А. Г., . Дозолимитирующим побочным эффектом препаратов из группы таксанов паклитаксела и доцетаксела является угнетение кроветворения. Высокие дозы также вызывают сенсорную полинейропатию, стоматит и алопецию Гилман А. Г., Е. С. и др. Гликозиды подофиллотоксипа этопозид и тенинозид вызывают в первую очередь лейкопению, при внутривенной инфузии возможны аллергические реакции, бронхоспазм, лихорадка.