Молекулярно-генетический анализ факторов риска коронаросклероза и ишемической болезни мозга

• Автор: Тупицына, Татьяна Викторовна
• Шифр специальности: 03.00.26
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 197 с. : ил.

1.1 Патогенез атеросклероза

1.2. Дисфункция эндотелия и сердечнососудистые заболевания

1.2.1. М5Т полиморфизм гена ангиотензиногена в определении риска сердечнососудистых заболеваний
1.2.2. Инсерционноделеционный полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента в определении риска сердечнососудистых заболеваний
1.2.3.4а4Ь полиморфизм минисателлита гена эдотелиальной синтетазы оксида азота еАгг4а4Ь в определении риска сердечнососудистых заболеваний

1.3. Нарушение липидного обмена в патогенезе сердечнососудистых заболеваний

1.3.1. Полиморфизм гена АТФсвязывающего кассетного транспортера типа А1 в определении риска сердечнососудистых заболеваний
1.3.2. Полиморфизм гена аполипопротеина АУ в определении риска сердечнососудистых заболеваний
1.3.3. Полиморфизм гена параоксоназы 2 в определении риска сердечнососудистых заболеваний

1.4. Роль апоптоза в развитии сердечнососудистых заболеваний

1.4.1. Апоптоз, опосредованный действием белка р. Роль р в норме и при патологии. Полиморфные ДНКмаркеры в области гена р в определении риска сердечнососудистых заболеваний
1.4.2. Семейство каспаз. Механизм активации каспазы 9. Роль каспаз в механизме программированной клеточной гибели
1.4.3. АП7 фактор, индуцирующий апоптоз по независимому
от каспазного каскада пути
1.4.4. Конечный этап апоптоза. Характеристика полимеразы 1 полиАДФрибозы
1.4.5. Роль Н1Е1 в развитии ишемического повреждения мозга
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика пациентов
2.2. Клиникофункциональные методы исследования
2.3. Используемые химические соединения
2.4. Генетические методы исследования
2.4.1. Выделение ДНК из клеток крови человека
2.4.2. Методика проведения ПЦР
2.4.3. Проведение электрофореза в ПААГ
2.4.4. Рестрикционный анализ
2.5. Методы статистического анализа результатов исследования
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
3.1. Краткая клиническая характеристика обследованных пациентов
3.2. Ассоциативный анализ ДНКмаркеров с использованием теста неравновесности передачи в парах сибсов
3.3. Корреляционный анализ в группах пробандов с ИБС и их
сибсов
3.3.1. Анализ вклада Я9К полиморфизма гена АТФсвязывающего кассетного транспортера типа А1 в развитие
3.3.2. Анализ вклада ЯК полиморфизма гена АВСА1 в развитие ИБС
3.3.3. Анализ вклада ТС полиморфизма гена аполипопротеина АУ в развитие ИБС
3.3.4. Анализ вклада полиморфизма гена аполипопротеина АУ в развитие ИБС
3.3.5. Анализ вклада С1Б полиморфизма гена параоксоназы
в развитие ИБС
3.3.6. Анализ вклада инсерционноделеционного полиморфизма гена АПФ в развитие ИБС
3.3.7. Анализ вклада М5Т полиморфизма гена ангиотензиногена в развитие ИБС
3.3.8. Анализ вклада 4а4Ь полиморфизма минисателлита гена эндотелиальной ЫОсинтетазы в развитие ИБС
3.3.9. Анализ вклада ЯР полиморфизма гена белка р в развитие ИБС
3.3 Анализ вклада полиморфизма гена эфрина ВЗ в развитие ИБС
3.4. Анализ вклада полиморфизма геновкандидатов ССЗ в развитие ишемической болезни мозга
3.4.1. Изучение влияния генов ПАРП1, АП7, НИа, р, эфрина ВЗ и каспазы 9 на развитие инфаркта мозга и на тяжесть заболевания у больных с ишемическим атеротромботическим инсультом
3.4.1.1. Ассоциация полиморфизма 1У5СА в гене НИМ а с развитием ишемического атеротромботического инсульта
3.4.1.2. Ассоциация полиморфизма в гене ПАРП1 с развитием ишемического атеротромботического инсульта
3.4.1.3. Ассоциация СА полиморфизма в 3фланкирующей области гена белка эфрина ВЗ с развитием ишемического атеротромботического инсульта
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Фактором повышенного риска развития данных заболеваний является аллель СЗ и генотип СЗ. Впервые проведен анализ вклада полиморфных вариантов ряда геноврегуляторов апоптоза в патогенез ишемического инсульта. Показана корреляция полиморфизма в первом интроне гена 1 3 и СА полиморфизма в 3фланкирующей области гена 3 с объемом инфаркта мозга и тяжестью состояния больных. Установлено, что генотип АА по гену 1 и генотипы АА и СА по гену 3 ассоциированы с развитием и прогрессированием инсульта и являются вариантом тяжелого течения заболевания у больных из России. Впервые обнаружено, что аллель С по IV полиморфизму гена I1 и генотипы СС и СА являются факторами повышенного риска развития ишемического инсульта в русской популяции. Показано, что М5Т полиморфизм гена АТГ, 4а4Ь полиморфизм гена полиморфизм гена АРОА5 не ассоциированы с развитием ИБС и ИБМ в русской популяции. Впервые проведенное в данной работе исследование полиморфных вариантов генов р, I и 9 и их вклада в патогенез цереброваскулярных заболеваний показало, что полиморфизм гена р, полиморфизм гена I и полиморфизм 6 гена 9 не ассоциированы с риском развития ишемического инсульта в русской популяции и не оказывают влияния на течение заболевания у больных из России. Практическая значимость. Результаты молекулярногенетического анализа полиморфных участков геновкандидатов ССЗ могут использоваться для медикогенетического консультирования с целью раннего выявления лиц с высоким риском развития заболевания и проведения донозологической профилактики. Учитывая результаты генотипирования больных ИБС и ИБМ, возможно выделить группы пациентов с более тяжелым течением заболевания и дифференцировать у них лечебнопрофилактические мероприятия, что важно для прогностических целей. Положения, выносимые на защиту. Инсерционноделеционный I полиморфизм гена АПФ ассоциирован с развитием ишемической болезни сердца у лиц с отягощенной по ИБС и по инсульту наследственностью. Маркером повышенного риска развития заболевания являются аллель и генотип . Полиморфизмы 9 и гена АВСА1 ассоциированы с развитием ишемической болезни сердца и ее основных клинических проявлений. Аллель 9К является фактором повышенного риска развития ИБС, стенокардии, артериальной гипертонии и вариантом более тяжелого течения данных заболеваний. Аллель ассоциирован с повышенным риском развития ИБС, инфаркта миокарда и стенокардии у лиц с отягощенным семейным анамнезом. Полиморфизм ТС генаЛРСШ у больных ИБС коррелирует с параметрами, характеризующими выраженность атеросклероза в коронарных артериях индексом стеноза и окклюзией сосудов. Генотипы СС и ТС ассоциированы с более высокой степенью поражения венечных артерий. ЛР полиморфизм гена р ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка ГЛЖ у больных ИБС аллель Р является протективным фактором и приводит к снижению риска развития ГЛЖ у больных ИБС. С1Б полиморфизм гена РОШ ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, а также инфаркта миокарда у лиц с отягощенной по ИБС наследственностью аллель С1 и генотип С1С являются фактором повышенного риска развития данных заболеваний. Полиморфизм 1УБСА гена Н1Р1А ассоциирован с развитием ишемического атеротромботического инсульта в русской популяции фактором повышенного риска развития данного заболевания является аллель С и содержащие его генотипы СС и СА. Замена Ав в первом интроне гена РАКР1 полиморфизм ге3 и СА полиморфизм в Зфланкирующей области гена ЕИУВЗ СИВ коррелируют с объемом инфаркта мозга у больных с острым атеротромботическим инсультом и тяжестью их состояния. Генотип АА по гену . АА и СА по гену Е1ВЗ являются вариантом более тяжелого течения инсульта и дальнейшего прогрессирования патологического процесса. М5Т полиморфизм гена АТГ, 4а4Ь полиморфизм гена Б полиморфизм гена АРОА5, полиморфизм гб6 гена РАЯР1, полиморфизм гэ гена А1Р и полиморфизм гб6 гена САБР9 не ассоциированы с развитием ИБС и ИБМ в русской популяции и не оказывают влияния на течение этих сердечнососудистых заболеваний у больных из России.