Механизмы работы шаперона Hsp70 в нормальных клетках и при клеточной патологии

• Автор: Гужова, Ирина Владимировна
• Шифр специальности: 03.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 180 с. : ил.

Протектирующий эффект по мнению авторов связан со способностью БТШ0 избирательно связывать и восстанавливать структуру денатурированных белков. Семейства НБР играют различную роль в физиологии клетки это же относится к разным членам отдельного семейства НБР. Многие из НБР синтезируются в нормальных условиях, то есть конститутивно, а в ходе реакции организма на стрессовое или иное воздействие их количество в клетках резко возрастает. Кроме того, хотя экспрессия некоторых членов указанных семейств не может быть обусловлена стрессом, эти белки все равно причисляются к белкам теплового шока на основе сходства их молекулярной структуры с индуцибельными представителями семейства. Несмотря на значительный консерватизм многих генов НЭР, их спектр сильно варьирует от вида животного и от фактора, вызывающего их экспрессию. Например, в ответ на обработку тяжелыми металлами в клетках происходит индукция металлотиенинов, Нвр, и, в отдельных случаях, Нвр, а тепловой шок вызывает экспрессиию генов того же Нзр, а также НэрИО, НэрЭО и НБр. Такая мозаичность ответной реакции клетки связана, повидимому, со значительной разницей в функции отдельных НЭР и их изоформ. К НБР относят также белки, синтезирубщиеся постоянно, обнаруживающие при этом высокую степень гомологии с индуцибельным белком. Так, только два белка из относящихся к семейству Нр накапливаются под действием теплового шока или других факторов остальные синтезируются постоянно. Экспрессия генов происходит в клетках, не испытывающих стресс, который способен повысить темпы синтеза этого белка в десятки раз. Хотя понятия белки теплового шока, и белки стресса не всегда оправдывают свое название, они прижились в научном мире и ими пользуются для обозначения широкого круга клеточных белков и их гомологов, индуцируемых стрессом и синтезирующихся в нормальных условиях. Выяснению роли исторически предшествовал анализ закономерностей в изменении спектра этих белков в зависимости от характера воздействия или вида организма, подвергающегося этому воздействию. Как уже упоминалось, для членов семейств характерна высокая степень гомологии. Как правило, гомологичные участки включают домены, крайне важные для функционирования белка их делеция летальна для бактерий и дрожжей i . По мнению большинства авторов, такой консерватизм в структуре отражает их огромное значение для механизмов адаптации и ответа клеток и организмов на экстремальные внешние воздействия. В настоящее время известно около сотни агентов, способных стимулировать экспрессию , причем их число постоянно растет с появлением все новых техногенных загрязняющих факторов. К числу наиболее известных индукторов экспрессии относятся гипертермия нагрев клеток или организма до сублетальной температуры, тяжелые металлы v . Ii . Кроме того, некоторые из перечисленных агентов вызывают экспрессию белков, не причисляемых к . Например, тяжелые металлы способны индуцировать повышение синтеза как особых белков, металлотионеинов, так и . С другой стороны, некоторые индукторы экспрессии трудно назвать стрессовыми таковыми, например, являются факторы, запускающие гематопоэтическую дифференцировку или пролиферацию клеток человека i а. Таким образом, в ответ на воздействие определенной силы и характера клетка запускает синтез совершенно конкретного набора , причем такой ответ чаще всего бывает адекватным воздействию. Поэтому входят в число природных биомаркеров, и определение их количества в тканях или клетках становится одной из целей диагностики распространенных заболеваний человека и животных иили анализа влияния факторов, нарушающих природную среду обитания. Один из наиболее хорошо изученных белков теплового шока белок , главный представитель одноименного семейства. Индукция происходит в ответ на действие многих стрессовых факторов. Молекула содержит 1 аминокислотный остаток и состоит из двух функционально различных доменов рис. В концевой части молекулы находится АТФсвязывающий сайт, располагающийся в глубине кармана, сформированной аспиралями, а Сконцевой домен обладает пептидсвязывающей активностью. Он образует петлю, которая с одной стороны сформирована аспиралью, а с другой слоями рис.